> CME > 피부과, 안과 | SH
Ingenol mebutate의 유용성
메디컬라이터부  |  mo@monews.co.kr
폰트키우기 폰트줄이기 프린트하기 메일보내기 신고하기
[0호] 승인 2015.11.06  10:51:23
트위터 페이스북 미투데이 네이버 구글 msn

최근 'Ingenol mebutate의 유용성'을 주제로 심포지엄이 개최돼
서울의대 조성진 교수, 계명의대 오병호 교수가 차례로 강연했다.
본지에서는 이날 강연의 주요 내용을 요약·정리했다.
 

광선각화증의 최신치료 전략 및 Ingenol mebutate를 활용한 치료 증례

   
조성진
서울의대 교수
서울대병원 피부과
광선각화증의 위험성과 치료 전략
광선각화증(actinic keratosis)은 치료하지 않으면 편평상피암(squamous cell carcinoma)으로 진행할 수 있는 전암성 병변(precancerous lesion)이다. 아직 악성 종양으로의 진행(malignant progression) 여부를 예측할 수 있는 신뢰할만한 지표가 없어 어떤 병변이 편평상피암으로 진행될지 예측하기 어려우므로 광선각화증은 조기에 진단하고 치료하는 것이 중요하다(Eur J Dermatol. 2006;16:335-9).

필드 종양화(field cancerization)는 발암 성분에 노출된 어떤 일정 신체 부위가 전부 암화됐을 때 각 개체의 유전 변이 정도에 따라 일찍 암으로 나타나거나 아무런 증상도 보이지 않는 상태로 있다는 개념으로, 눈에 보이는 병변뿐만 아니라 그 주변도 이미 암성 변화가 진행되고 있음을 뜻한다. 실제로 쥐 모델을 사용한 실험에서 피부가 정상적으로 보임에도 불구하고 세 종류의 유전 변이가 발견됐다. 따라서 광선각화증을 치료할 때는 병변뿐만 아니라 정상적으로 보이는 주변의 피부도 함께 치료하는 필드 치료(field directed therapy)를 고려해야 한다.

European Dermatology Forum의 가이드라인에서는 다발성 광선각화증 병변의 치료에 광역동 치료(photodynamic therapy) 및 다양한 국소 제제(topical agent)를 포함한 필드 치료를 권장하고 있다.

기존에 많이 사용된 국소 제제로는 5-fluorouracil (FU), imiquimod, diclofenac이 있는데, 치료 효과를 나타내기 위해 수주 ~ 수개월간 사용해야 한다. 국소 제제의 유효성은 여러 임상연구에서 검증됐고 냉동요법(cryosurgery)과 비교해 치유율(clearance rate)은 더 높고 재발률은 더 낮은 효과를 보였다(Br J Dermatol. 2007;157:34-40)<그림 1>.

   
 
기존 국소 제제 사용 후 발생한 국소 피부 반응
Imiquimod: 이마에 다발성 광선각화증 병변이 있는 여성 환자를 imiquimod로 6주간 치료하자 광선각화증 병변이 크게 개선되는 등 imiquimod는 광선각화증 치료에 우수한 효과를 보이는 약물이다. 그러나 홍반(erythema)과 딱지(crust) 또는 과색소침착(hyperpigmentation)이 발생해 치료 완료 후에도 증상이 지속되는 등 피부 자극(skin irritation)이 매우 자주 발생한다는 단점이 있다.

5-FU: 광선각화증 병변을 치료하기 위해 5-FU를 사용하는 동안 커다란 홍반성 병변(large erythematous lesion)이 발생한 경우도 있다. 5-FU 사용을 중단하자 병변이 개선됐지만 통증과 감염증을 치료하기 위해 항생제와 비스테로이드소염제(nonsteroidal antiinflammatory drug, NSAID)를 처방해야 했다.

Ingenol mebutate 유효성 및 안전성
Ingenol mebutate는 2012년에 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)의 승인을 받은 광선각화증의 필드 치료제다. 작용기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만 이중 작용기전을 가지는 것으로 추정되고 있다.

첫 번째 기전은 이형각질세포에 선택적으로 반응해 미토콘드리아를 부풀리고 세포 괴사를 유발하는 작용으로 약물을 도포한 후 수시간 내에 나타나는 반응이다.

두 번째 기전은 도포 후 수일 내에 나타나는 반응으로 특이적인 호중구 매개(neutrophil mediated) 항체의존성 세포독성(antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC)을 통해 병변 세포의 괴사를 유도하는 작용이다(J Am Acad Dermatol. 2012;66:486-93).

Ingenol mebutate의 유효성은 대규모 무작위 대조 연구를 통해 확인됐다. 광선각화증 환자를 ingenol mebutate 투여군과 위약군으로 배정해 약물을 도포하게 한 후 2개월째에 치료 반응을 평가한 결과, ingenol mebutate 투여군 중 얼굴 또는 두피에 병변이 있는 환자의 42.2%와 몸통이나 팔·다리에 병변이 있는 환자의 34.1%에서 완전 치유(complete clearance)를 보였고 각각 63.9%, 49.1%의 환자에서 부분 치유(partial clearance)가 나타났다(N Engl J Med. 2012;366:1010-9)<그림 2>.

   
 
Ingenol mebutate로 치료한 후 광선각화증 병변의 연간 재발률은 약 50~60%로 조사됐으며(JAMA Dermatol. 2013;149:666-70), 냉동요법 또는 박피레이저(ablative laser)를 병용하면 ingenol mebutate의 효과를 증강시킬 수 있다는 연구 결과가 발표됐다.

다른 국소 제제들과 마찬가지로 ingenol mebutate 역시 홍반, 피부박리(flaking/scaling) 등의 국소 피부 반응을 유발한다. 그러나 ingenol mebutate의 국소 피부 반응은 사용 초기에 발생했다가 급속히 사라진다는 점에서 다른 국소 제제들과 비교해 장점이 있다. 5% 5-FU와 0.015% ingenol mebutate를 비교한 연구에서 ingenol mebutate를 사용한 환자들의 국소 피부 반응은 4일째에 가장 심했다가 급격히 호전됐다. 반면 5-FU를 사용한 환자들은 지속적으로 악화돼 29일째에 가장 심했으며 그 후 천천히 완화됐다(J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29:1822-7)<그림 3>.

   
 
Ingenol mebutate 사용 증례
첫 번째 환자는 얼굴에 다발성 광선각화증 병변이 발생한 고령의 남성으로 ingenol mebutate를 3일 연속으로 사용했다. 그러자 홍반과 피부박리, 진물(oozing)이 발생했지만 약물 사용을 중단할 정도는 아니었고, 몇 개월 후 광선각화증 병변이 개선됐으며 국소 피부 반응도 모두 사라졌다.

두 번째 환자 역시 얼굴에 다발성 광선각화증 병변이 발생한 고령의 여성 환자인데 ingenol mebutate 사용 직후에는 우수한 치료 반응을 보였지만 시간이 지나면서 광선각화증 병변들이 재발했다. 이런 경우 반복적인 치료가 필요할 것으로 보인다.

한 고령의 남성 환자는 ingenol mebutate 사용 후 중증의 홍반과 딱지가 발생했다. 경구용 항생제와 경구용 NSAID를 처방하고 국소용 항생제 연고를 매일 도포하도록 하자 상처는 흉터 없이 잘 아물었지만 광선각화증 병변은 재발했다.

결론
광선각화증에서 필드 치료의 개념으로 다양한 국소 제제들을 사용할 수 있다. 그러나 필드 치료제들은 국소 피부 반응이 동반되는 경우가 많으므로 치료할 때 환자들의 삶의 질을 함께 고려해야 한다. 일반적으로 국소 피부 반응은 단기간 내에 사라진다고 보고됐지만 임상에서 경험한 바에 의하면 일부 환자에서는 홍반이나 과색소침착 등이 장기간 지속되기도 하므로 주의해야 한다.


Ingenol mebutate의 전암성 및 비흑색종 피부암 치료 효과

   
오병호
계명의대 교수
계명대동산병원 피부과
Ingenol mebutate 약물학적 특징
Ingenol mebutate는 광선각화증의 치료를 위해 개발된 새로운 국소 제제로 1일 1회, 2~3일 도포해 치료 기간이 짧다는 장점이 있다<그림 4>. 그러나 다른 국소 제제들과 마찬가지로 홍반, 피부박리, 딱지, 궤양, 수포(vesiculation)와 같은 국소 피부 반응이 동반되는 경우가 있고 치료를 시작하기 전에는 국소 피부 반응을 예측하기 어렵다. 일반적으로 ingenol mebutate로 인한 국소 피부 반응은 치료를 시작한 후 2주 내에 소실된다(N Engl J Med. 2012;366:1010-9, Dermatol Ther. 2014;4:207-19).

전암성 또는 비흑색종 피부암 치료 증례
첫 번째 환자는 오른쪽 뺨에 편평상피암과 광선각화증이 발생한 66세의 남성으로 ingenol mebutate를 사용하자 3일 후 국소 피부 반응이 나타났고 3개월 후에는 광선각화증 병변과 국소 피부 반응이 모두 소실됐다.

   
 
두 번째 환자는 78세 남성으로 관자놀이에 광선각화증 병변과 지루각화증(seborrheic keratosis)이 발생해 ingenol mebutate를 사용했는데, 광선각화증 병변은 소실됐지만 지루각화증 병변은 치료되지 않았다. 이 증례는 ingenol mebutate가 광선각화증 병변 특이성을 가지고 있음을 시사하며, 한 연구에 의해 정상 상피 세포와 암 상피 세포에서 ingenol mebutate에 의해 유도되는 세포사(cell death)의 양상이 다름이 밝혀졌다.

Ingenol mebutate의 세포독성 활성은 용량 의존적으로, 267μM은 분화하지 않는 각질세포(non-differentiating keratinocyte)의 약 50%를 사멸시켰고 분화하는 각질세포는 그보다 적게 사멸시켰으며, 분화하는 각질세포의 50% 이상을 사멸시키기 위해서는 ingenol mebutate를 400μM 정도 사용해야 했다(Cutis. 2015;95:47-51, J Drugs Dermatol. 2012;11:1181-92). 이를 통해 ingenol mebutate로 인한 피부 반응은 각질세포의 세포분화 정도와 ingenol mebutate의 용량에 따라 달라질 것으로 예상할 수 있다.

과각화성 광선각화증 환자 치료 증례
편평상피암과 광선각화증을 보이는 81세의 여성 환자에게 편평상피암 제거를 위한 모즈 미세도식 수술(Mohs micrographic surgery)에 앞서 병변에 ingenol mebutate를 사용했다. 1개월 후 환자가 수술을 받기 위해 내원했을 때 편평상피암과 광선각화증 모두 유의하게 개선돼 제거 후의 피부결손부위를 최소화할 수 있었다. 이 증례는 ingenol mebutate가 과각화성 광선각화증(hyperkeratotic actinic keratosis)에도 효과적임을 나타낸다. 또한 과각화증 및 극세포증(acanthosis)을 보이는 83세 여성 보웬병(Bowen disease) 환자에게 ingenol mebutate를 사용했을 때도 우수한 치료 효과를 보이며 치료 2개월 후 병변이 거의 대부분 소실됐다. 최근 외국에서도 ingenol mebutate를 이용해 보웬병을 성공적으로 치료한 사례가 보고된 바 있다(Hautarzt. 2014;65:848-50).

표재성 기저세포암 치료 증례
표재성 기저세포암(superficial basal cell carcinoma)과 보웬병을 동반한 83세 남성 환자에게 1개월 간격으로 2회에 걸쳐 ingenol mebutate 치료를 시행했다. 그 결과 첫 번째 치료 후 2개월째에 기저세포암 및 보웬병의 병변이 모두 소실됐다. 이와 같이 ingenol mebuate 치료를 2회 시행할 경우 두 번째 치료 시 첫 번째 치료보다 국소 피부 반응이 감소해 ingenol mebutate의 반복적인 치료가 가능하다(Cutis. 2015;95:47-51)<그림 5>.

   
 
표재성 기저세포암 환자인 60세 여성에게 ingenol mebutate를 사용했는데 치료 후 3주째에도 병변이 관찰돼 추가적으로 소파술(curettage)과 냉동요법을 시행해야 했다. 과각화증과 딱지로 인해 ingenol mebutate에 충분한 치료 반응을 보이지 않았던 것으로 보인다.

레이저 병용 치료
Ingenol mebutate의 치료 효과를 증강시키기 위해 박피 레이저를 병행할 수 있다. 레이저로 피부에 통로를 만들어 ingenol mebutate의 침투성을 높여 치료 효과를 높이는 방법으로, 3일간 ingenol mebutate를 두피의 한 부분에 도포하고 다른 한 부분에는 레이저 조사 후 ingenol mebutate를 1회 도포해 비교한 결과 레이저를 조사한 부위의 치료 효과가 더 우수했다(J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Mar 2[Epub ahead of print]).

결론
임상에서 ingenol mebutate는 광선각화증, 보웬병, 표재성 기저세포암이 있는 한국인 환자들의 치료에 효과적이었으며, 박피레이저 치료를 병행할 경우 ingenol mebutate의 치료 효과를 더욱 증강시킬 수 있다. 국소 피부 반응은 환자에게 불편감을 유발할 수 있으므로 처방 전 환자에게 이에 대한 자세한 설명이 필요하며, 치료 중에는 국소 피부 반응을 최소화하도록 노력해야 한다.

  태그
메디컬라이터부의 다른기사 보기  
폰트키우기 폰트줄이기 프린트하기 메일보내기 신고하기
트위터 페이스북 미투데이 네이버 구글 msn 뒤로가기 위로가기
이 기사에 대한 댓글 이야기 (0)
자동등록방지용 코드를 입력하세요!   
확인
- 200자까지 쓰실 수 있습니다. (현재 0 byte / 최대 400byte)
- 욕설등 인신공격성 글은 삭제 합니다. [운영원칙]
이 기사에 대한 댓글 이야기 (0)
여백
여백