시타글립틴, 심부전 위험 없다
TECOS 연구서 위약군 대비 비열등성 재확인

올해 미국당뇨병학회 연례학술대회(ADA 2015)에서 발표된 TECOS 연구에서는 DPP-4 억제제인 시타글립틴이 심혈관 위험도를 높이지 않는다는 결과가 제시됐다. 특히 논란이 되고 있는 심부전에 대해서도 안전성을 입증했다는데 초점이 모였다. 이번 ESC 2015에서는 심부전과 심부전 관련 아웃컴에 대한 안전성이 다시 한 번 확인됐다.

벨기에 루벤대학 Frans Van de Werf 교수팀은 TECOS 연구의 1차 종료점을 확인함과 동시에 심부전 관련 아웃컴을 분석했다. 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중, 입원이 필요한 불안정형 협심증 등 1차 종료점 비교에서 위약군 대비 시타글립틴군의 위험비(HR)는 0.98(0.88-1.09)로 비열등성을 입증했다.

이번 연구에서는 심부전 관련 아웃컴에 초점이 맞춰졌는데 Werf 교수는 “죽상동맥경화증을 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 심부전 입원 위험도가 최고 30%까지 증가하는 것으로 알려져 있다. 또 다른 DPP-4 억제제인 삭사글립틴 심혈관 아웃컴 연구 SAVOR-TIMI 53, 알로글립틴 심혈관 아웃컴 연구 EXAMINE에서도 다각도의 분석결과 심부전 입원 위험도가 증가한 것으로 나타났다”며 시타글립틴의 심부전 관련 위험도를 세부적으로 분석한 배경을 설명했다.

연구에서는 전체 환자군에서 심부전 입원환자와 비입원환자를 비교했다. 양 환자군은 연령, 성비, 당뇨병 유병기간 당화혈색소(A1C), 사구체여과율(eGFR) 등은 유사했지만 관상동맥질환, 뇌혈관질환, 말초동맥질환, 심근경색증 병력은 시타글립틴군에서 높았고 특히 심부전 병력이 시타글립틴군 41.%, 위약군 17.3%로 차이를 보였다.

추가적으로 메트포르민, 설포닐우레아, 피오글리타존 복용률은 비슷했지만 인슐린 투여율, 스타틴, 항고혈압제 복용률은 심부전 입원군에서 높았다.

하지만 궁극적으로 심부전 입원이 처음 발생한 시간은 차이가 없었고(HR 1.00, 95% CI 084-1.20). 이는 심부전 병력자만 분석했을 때도 동일했다. 심부전으로 인한 입원률은 시타글립틴군 3.1%, 위약군 3.1%였고 베이스라인 심부전 병력 여부, 다변량 보정 후에도 일관된 경향을 보였다. 심부전에서 확대해 심부전 입원 또는 심혈관사망, 모든 원인으로 인한 사망까지 포함해 분석했을 때도 양군에 차이는 없었다. 1회 이상 심부전 입원 병력이 있는 이들의 심혈관사망, 모든 원인으로 인한 사망은 양군 간 큰 차이가 없었다.

임세형 기자

릭시세나타이드 심혈관 안전성 입증
ELIXA 연구

TECOS 연구와 함께 ADA 2015에서 주목받은 ELIXA 연구도 ESC 2015 Hot Line 세션에서 다시 조명받았다. ELIXA 연구 역시 이중맹검 무작위 대조군 임상으로 급성관상동맥증후군(ACS)이 발생한 제2형 당뇨병 환자 6000여명을 릭시세나타이드군과 위약군으로 나눠 심혈관사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 불안정형 협심증으로 인한 입원 등 1차 종료점을 비교했다. 2차 종료점에서는 1차 종료점에 더해 심부전으로 인한 입원, 관상동맥재관류술, 모든 원인으로 인한 사망도 추가적으로 분석했다.

양 환자군의 연령은 릭시세나타이드군 59.9세, 위약군 60.6세로 비슷했고 ACS 사건 발생률도 유사했다.
이와 함게 당뇨병 유병기간, 공복혈장혈당, 당화혈색소(A1C), 망막병증, 신장병증, 체질량지수(BMI), 사구체여과율(eGFR), LDL-C, 중성지방, HDL-C도 양군에서 유사했고 심혈관병력 및 위험인자에서도 차이가 없었다.
결과적으로 위약군 대비 릭시세나타이드군의 A1C가 0.27%, 체중이 0.7kg, 수축기혈압 0.8mmHg 감소했고 알부민뇨 증가정도는 24% vs 34%로 더 낮았다. 반면 심박수는 소폭 증가했다.

1차 종료점은 릭시세타나이드군 13.4%, 위약군 13.2%로 유의한 차이가 없었다(HR 1.02, 95% CI 0.89-1.17). 세부적으로 심부전 입원, 1차 종료점 + 심부전 입원 + 관상동맥재관류술, 모든 원인으로 인한 사망을 분석했을 때도 일관된 경향이 나타났다.

전반적으로 심부전 병력자에서 심부전 입원 발생률이 높았고, 심부전 입원 후 사망률은 심부전이 발생하지 않은 이들과 비교했을 때 9배 가량 높았다(9.3, 7.2-11.9). 하지만 각각의 세부환자군에서 릭시세나타이드와 위약군 간 위험도에 차이는 없었다.

심부전 병력자에서 위약군 대비 릭시세나타이드군의 심부전 입원 위험은 9.7% vs 10.2%(0.93, 0.66-1.30)였고, 심부전 병력이 없는 환자에서도 각각 2.4 vs 2.5%(0.97, 0.67-1.40)로 거의 차이가 없었다. 심혈관사망 + 심부전 위험도를 평가했을 때도 심부전 병력자에서 릭시세나타이드군 17.7%, 위약군 17.9%(0.97, 0.75-1.24), 심부전 병력이 없는 이들에서도 각각 5.4%, 5.6%(0.96, 0.75-1.23)로 나타났다.

임세형 기자

HeFH 환자에서 알리로쿠맙 효과 입증
- ODYSSEY 임상시험 프로그램

네덜란드 암스테르담대학 John J.P. Kastelein 교수팀은 PCSK9 단일클론항체인 알리로쿠맙의 주요 임상결과에 대한 세부분석을 진행했다. 이미 다양한 2·3상임상에서 효과와 안전성을 제시해 미국, 유럽에서 승인받은 가운데 ESC 2015에서는 ODYSSEY 임상시험 프로그램에서 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 환자에서의 효과 및 안전성을 평가했다.

연구에서는 크게 ODYSSEY FHⅠ, FHⅡ 연구와 ODYSSEY LONG TERM, HIGH FH 연구를 묶어서 분석했다. 이에 ODYSSEY FHⅠ, FHⅡ 연구에서 알리로쿠맙 75·150mg군(490명), LONG TERM, HIGH FH 연구에서 알리로쿠맙 150mg군(348명)을 선정했다. 이들은 평균 연령(52~53세), BMI(28~30kg/㎡)는 유사했고 FHⅠ, FHⅡ 연구에서 고용량 스타틴 복용률, 다른 지질강하 치료 시행률이 높았다.

평균 LDL-C는 각각 141.3mg/dL, 168mg/dL, 비HDL-C는 166.4mg/dL, 195.2mg/dL로 차이를 보였다. 각각의 위약군과는 유사한 수치를 보였다. 24주째 평가에서 LDL-C는 각각 48.8mg/dL, 55mg/dL 감소했고, 위약군에서는 각각 7.1mg/dL, 1.3mg/dL 증가했다. LDL-C 감소 효과는 78주까지 이어졌다.

24주째 Lp(a), ApoB, 비HDL-C 등 종료점을 평가했을 때도 일관된 경향이 나타났다. Lp(a)는 알리로쿠맙 75·150mg군에서 26.9mg/dL, 알리로쿠맙 150mg군에서 26mg/dL 감소했고 ApoB는 41.7mg/dL, 47mg/dL, 비HDL-C는 42.8mg/dL, 48.8mg/dL 감소했다.

최종적으로 LDL-C 100mg/dL(환자의 심혈관 위험인자에 따라서는 70mg/dL 타깃) 미만에 도달한 환자비율은 알리로쿠맙 75·150mg군에서 75.3%, 150mg군에서 64.5%, LDL-C 70mg/dL 미만에 도달한 환자 비율은 62.7%, 56.3%로 나타났다.

연구팀은 “전반적으로 위약군 대비 알리로쿠맙은 안전성을 입증했고, 에제티미브과 비교했을 때 사망, 약물복용중단에 영향을 미친 유해사건 발생률은 적었지만, 보정된 심혈관사건 발생률은 소폭 높았다”고 정리하면서 “이번 연구는 현재 치료전략으로 타깃에 도달할 수 없었던 환자들에서 추가적인 LDL-C 강하효과를 기대할 수 있다는 가능성을 제시했다”고 말했다.

임세형 기자

심부전 치료제 피네레논 기존 MRA 부작용 개선
- ARTS-HF 연구

새로운 심부전 치료제인 피네레논(finerenone)의 2상임상 결과가 공개됐다. 연구 주요저자 그리스 아테네의대 Gerasimos Filippatos 교수는 “기존 MRA(antimineralocortoid receptor antagonists) 제제인 에플레레논과 스피로놀락톤 모두 좌심실박출량이 감소된 심부전 환자의 사망 및 입원 위험도 감소를 위해 사용되고 있지만 스피로놀락톤은 미네랄코르티코이드 수용체에 특정되지 않고, 에플레레논은 미네랄코르티코이드 수용체에 붙는 힘(binding)이 약하다”며 새로운 약물의 필요성을 강조했다.

게다가 “현재 MRA는 고칼륨혈증 위험도를 무시할 수 없어 실제 처방률이 낮고, 심부전 입원 후 환자에서의 사망률은 여전히 높은 것으로 보고되고 있다”는 점도 덧붙였다. 피네레논은 바이엘이 개발 중인 새로운 비스테로이드성 MRA 제제로, Filippatos 교수는 스피로놀락톤보다 수용체 선택성을 높였고, 에플레레논보다 수용체 친화도를 높인 약물이라고 소개했다.

이번 2상임상에서는 제2형 당뇨병과 심부전 기능저하 좌심실박출량이 감소된 만성 심부전(HFrEF)이 동반된 환자들을 대상으로 다양한 용량의 1일 1회 피네레논과 에플레레논 간 효과와 안전성을 평가했다. 대상 환자에는 만성 신장질환 동반군도 포함됐다.

이번 연구의 1차 종료점은 베이스라인 대비 90일째 NT-proBNP 수치가 30% 초과 정도로 감소한 환자의 비율이었다. 연구결과 1차 종료점은 피네레논과 에플레레논 두 약물 모두 유사한 것으로 나타났다. 대조군인 에플레레논은 37.2%였으며, 피네레논 2.5~5mg, 5~10mg, 7.5~15mg, 10~20mg, 15~20mg 각각 30.9%, 32.5%, 37.3%, 38.8%, 34.3%를 기록했다. 이에 연구팀은 피네레논과 에플레레논군에서 30% 초과해 NT-proBNP 감소한 비율이 유사했다고 정리했다.

또한 모든 원인에 의한 사망, 심혈관 입원률에서는 피네레논군이 전반적으로 에플레레논보다 위험도가 낮았다. 모든 원인으로 인한 사망에서 모든 피네레논군은 에플레레논군 대비 위험도가 48%(HR 0.52, 95% CI 0.23-1.19)였고, 피네레논 10~20mg군에서는 위험도가 86% 감소해 큰 폭의 차이를 보였다(0.14, 0.02-1.07).
심혈관 입원에서도 전체 피네레논군 30%(0.70, 0.49-0.98), 피네레논 10~20mg군 44%(0.56, 0.34-0.93) 위험도 감소를 보였다.

특히 만성 심부전 악화로 인한 긴급 입원 등 종합적인 심혈관 사건 발생률은 피네레논 2.5~5mg군을 제외한 모든 용량군에서 에플레레논보다 낮았다. 가장 낮은 발생을 보인 군은 피네레논 10mg군이었다(0.56; nominal P= 0.0157).

치료관련 유해사건은 양 약물 치료군에서 유사했다. 하지만 고칼륨혈증은 피네레논 15~20mg군에서, eGFR 40% 초과 감소는 2.5~5mg, 15~20mg군에서 높은 비율을 보였다. 이번 연구에서 약물 중단을 포함한 이상반응은 두 약물 모두 뛰어났으며, 칼륨 레벨이 5.6mmol/L 또는 그 이상 상승한 비율 또한 모두 4.3%로 동일했다.

Filippatos 교수는 “이번 연구에서 피네레논은 에플레레논보다 우월성은 찾지 못했지만 2차 종료점을 구성하는 사망, 심혈관 입원, 심부전 악회 입원 등의 측면에서 매우 효과적으로 나타났다”고 설명하고 “심혈관 사건의 감소는 매우 놀라운 부분이며, 특히 피네레논 10~20mg에서 사망률 개선효과가 나타나 향후 최적의 용량이 될 것으로 보인다”고 전망했다.

박상준 기자

세레콕시브 심혈관 안전성 논란 끝
- SCOT 연구

관절염 치료제에 쓰이는 세레콕시브에 꼬리표처럼 따라붙는 단어는 심혈관 위험성이다. 2004년 심혈관 위험으로 퇴출된 로페콕시브의 영향도 있지만 실제로 선택적 COX-2 억제제와 비선택적 비스테로이드항염증제(nsNSAID)들은 기전상 심혈관 위험 증가와 관련성이 있다.

특히 세레콕시브는 로페콕시브와 같은 COX-2 억제제라는 점에서 심혈관 위험에 대한 불안감이 있어 왔다.
현재 세레콕시브의 심혈관 안전성 논란은 가라앉는 흐름의 가운데 있다. 안전성 데이터가 많이 나오면서 같은 COX-2 계열 내에서도 심혈관 위험은 다소 차이 있다는 의견이 제시됐지만, 2013년 Lancet에 게재된 메타분석 결과가 실리면서 세레콕시브의 심혈관 위험성 논란이 다시 한 번 불거졌다. 메타분석이 여러 가지 한계점을 갖고 있는 것으로 결론이 나면서 큰 영향은 없었지만 한편으로는 세레콕시브의 심혈관 위험에 대한 안전성 이슈를 남기기도 했다.

이런 가운데 APC1, PreSAP2, ADAPT, ACCEPT, COREA-TAXUS 연구 결과가 잇달아 나왔고 ESC 2015에서는 SCOT 연구가 세레콕시브의 심혈관 안전성 이슈에 종지부를 찍었다.

SCOT 연구는 세레콕시브의 심혈관 안전성을 확보하기 위해 유럽의약품청(EMA)이 초기 디자인을 시행한 연구로 유럽 건강보험시스템 내 환자를 대상으로 진행했다. 참여국은 영국, 덴마크, 네덜란드다. 60세 이상의 골관절염 또는 류마티스 관절염 환자 중 심혈관질환은 없었고, 만성질환으로 인해 nsNSAID 제제를 복용하고 있는 환자 9297명을 모집했다. 환자들은 무작위로 나눠 평균 3.2년간 관찰한 결과, 세레콕시브와 nsNSAID 제제 간 심혈관사건 발생률은 큰 차이가 없는 것으로 나왔다(세레콕시브군 1.8 vs nsNSAID군 2.2%, HR 1.12, P=0.50). Intension-To-Treat 분석결과도 마찬가지였다(P=0.75). 그 외 모든 원인에 의한 사망률도 같았다.

다만 약물복용 중단율은 세레콕시브군에서 50.9%로 nsNSAID군 30.3%보다 높았다(50.9% vs 30.2%, P＜0.0001). 세레콕시브 복용중단 이유로는 효과 부족이 11.2%로 대조군보다 3배 이상 많았고, 이상반응도 8.3%로 2배 가량 더 높았다.

이 연구에서 나타난 유해사건 발생률은 세레콕시브, nsNSAID군 각각 31.7%와 32.4%였으며, 중증 유해사건 발생률은 5.2%와 5.8%였다. 전반적인 유해사건 발생률은 각각 22%, 16.1%로 통계적으로 유의한 차이를 보였다(P＜0.001), 그 외 중증  위장관 유해사건 차이도 통계적으로 의미가 있었다(38건 vs 66건, P＜0.007).
스코틀랜드 던디의대 Thomas MacDonald 교수는 “심혈관질환이 없는 관절염 환자에서 심혈관사건 발생률은 매우 낮았고, 중증 위장관사건 발생률도 매우 낮은 편이었다”면서 “두 치료제군간 통계적인 차이도 없었다”고 결론내렸다.

한편 대규모로 진행된 SCOT 연구의 긍정적인 결과에 따라 미국에서 진행되고 있는 PRECISION 결과에도 기대가 커지고 있다. PRECISION 연구는 2만명 이상의 관절염 환자들을 대상으로 세레콕시브의 심혈관 안전성을 평가하는 것이 목표다. 올해 발표를 앞두고 있는 상황에서 세레콕시브의 안전성 논란이 마감될 수 있을지에 관심이 모이고 있다.

박상준 기자

이중항혈소판요법 또 다시 ‘혼돈 속으로’
- OPTIDUAL 연구

약물용출 스텐트(DES) 시술 후 이중항혈소판요법(DAPT)의 적정기간에 대한 또 다른 연구가 나왔다.
ESC 2015에서 발표된 OPTIDUAL 연구에서는 경피적관상동맥중재술(PCI) 시술 후 DAPT 12개월 전략과 48개월 전략을 비교했다.

연구에서는 DES 시술을 받은 1385명을 대상으로 하고 있다. 최초 12개월동안 아스피린 + 클로피도그렐 DAPT를 시행한 후 DAPT 지속군과 아스피린 단독군으로 나눠 48개월까지 관찰했다. 48개월째 사망·심근경색증·뇌졸중·주요출혈 등의 복합적 심혈관 위험 발생률(1차 종료점)을 평가한 결과 양 군간 통계적으로 유의한 차이는 없었다.

DAPT 지속군의 경우 심혈관 아웃컴 발생률은 5.8%, 아스피린 단독군은 7.5%로 수치적인 차이는 있었지만, 통계적으로 의미는 없었다(P=0.17). 그 외 사망, 뇌졸중, 심근경색증, 주요 출혈 등 각각의 구성요소에서도 발생률은 유사했다.

다만 허혈관련 아웃컴(ischemic outcomes)을 관찰한 사후(post hoc) 분석에서는 DAPT 지속군이 아스피린 단독군에 비해 사망, 뇌졸중 또는 심근경색증 발생률을 예방할 수 있을 수 있다는 경향성만 확인할 수 있었다(DAPT 지속군 4.2% vs 아스피린 단독군 6.4%,  HR 0.64, 95% CI 0.40 - 1.02, P=0.06).

연구를 발표한 프랑스 파리피에르대학 Gerard Helft 교수는 “이번 연구는 우월성 입증 연구로 디자인돼 실패한 것으로 기록됐지만, 허혈성 예후측면에서의 결과는 최근 발표된 ‘DAPT 연구’ 결과와 일치한다”고 말했다.
이어 그는 “OPTIDUAL 연구에서 추가 위험성이 나타나지 않았다는 점은 12개월 시점에서 특별한 심혈관사건이 없는 환자들에게 DAPT를 지속할 수 있다는 점을 시사한다”고 덧붙였다.

아울러 최적의 PCI 후 DAPT 기간에 대해서는 “중재술 전문가들에게 가장 뜨거운 주제”라면서 “DAPT가 스텐트 혈전증 예방에 중요하다는 점에는 이견이 없지만 최적의 기간에 대해서는 아직 컨센서스가 없고, 스텐트 혈전증을 넘어 허혈성 아웃컴 예방에 대한 잠재적 혜택을 평가하는 방향은 풀어야할 숙제로 남아있다”고 평가했다.

박상준 기자