Packard 교수 지질치료 새 패러다임 제시
“스타틴 + 비스타틴 병용전략이 최선”
ICLA 2015에서 특별강연에 나선 영국 글래스고우대학의 Chris Packard 교수는 이상지질혈증 치료의 새로운 패러다임을 제시했다. 더 나아가 스타틴에 비스타틴계 지질치료제를 더하는 병용요법을 새 패러다임을 실천하기 위한 최선의 전략이자, 새로운 대안으로 소개했다. 새로운 패러다임에는 LDL 콜레스테롤 조절과 관련해 ‘The Earlier and Lower, The Better’ 접근법이 모토로 자리한다. 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 예방을 위해서는 LDL 콜레스테롤을 조기에 최대한 낮게 조절하는 것이 가장 중요하다는 것이다.
1차목표는 LDL 조절
Packard 교수는 심혈관질환 예방을 위한 지질치료는 LDL 콜레스테롤의 조절이 1차목표라는 점을 명확히 했다. “유전학(genetics), 병리학(pathology), 역학(epidemiology), 그리고 임상의학(intenvention trials) 등 모든 관점에서 LDL 콜레스테롤과 심혈관질환 위험의 상관관계가 명확히 규명돼 있다”는 설명이다. 때문에 국내외 모든 가이드라인이 심혈관질환 예방을 위한 지질치료의 1차목표로 LDL 콜레스테롤 조절을 언급하고 있다. 일례로 유럽은 심혈관질환 초고위험군에게 LDL 콜레스테롤 70mg/dL 미만 또는 기저치 대비 최소 50%의 감소를, 미국은 LDL 콜레스테롤 50% 이상 감소시킬 수 있는 고강도 스타틴의 사용을 권고하고 있다.
‘Earlier’ & ‘Lower’ are Better
Packard 교수는 이 LDL 콜레스테롤 언제, 어떻게, 어디까지 조절해야 하느냐와 관련해 “최대한 빠르면 빠를수록, 또 낮으면 낮을수록 좋다”며 ‘The Earlier and Lower, The Better’ 접근법을 새 패러다임으로 강조했다. 일련의 임상연구에서 LDL 콜레스테롤을 조기에 목표치 이하로 최대한 낮게 조절할수록 심혈관사건 위험이 큰 폭으로 감소한다는 것이다.
IMPROVE-IT 연구
새 패러다임 접근법의 임상혜택을 가장 최근에 보고한 사례가 IMPROVE-IT 연구다. 목적은 크게 3가지였다. 첫째 스타틴에 더해 비스타틴계 약물인 에제티미브를 통해 LDL 콜레스테롤을 더 낮췄을 경우 심혈관사건 위험을 줄일 수 있느냐의 검증이다. 둘째 기존에 제시된 LDL 콜레스테롤 목표치보다 낮게 조절했을 경우의 임상혜택을 보고자 했다. 마지막으로 에제티미브의 안전성을 검증하는 것도 과제였다.
총 1만 8144명의 급성관상동맥증후군(ACS) 환자들이 심바스타틴 40mg 또는 에제티미브 10mg + 심바스타틴 40mg 그룹으로 무작위 배정됐으며, 심혈관 원인 사망·심근경색증·UA 원인 입원·관상동맥재형성술(무작위 배정 후 30일 이상 시점)·뇌졸중의 복합빈도를 1차 종료점으로 평가했다.
지질변화와 심혈관사건
치료 1년 시점에서 심바스타틴군과 에제티미브 + 심바스타틴군의 LDL 콜레스테롤은 각각 69.5mg/dL과 53.7mg/dL(16.7mg/dL 차이)까지 떨어지며 차이를 보였고, 이는 관찰기간 내내 유지됐다. ITT(intention-to-treatment) 분석결과, 두 그룹의 1차 종료점(심혈관사건) 발생빈도는 34.7%(2742건) 대 32.7%(2572건)로 에제티미브 복합제군의 상대위험도가 6.4% 유의하게 낮았다(hazard ratio 0.936, P=0.016). 결국 ACS 환자에서 LDL 콜레스테롤을 최대한 빠르고 낮게 조절한 결과, 심혈관사건 위험이 유의하게 감소한 것이다.
단독요법의 한계
Packard 교수는 현재 지질치료의 문제로 스타틴 단독요법의 임상적 한계를 지적했다. Packard 교수가 인용한 연구에 따르면, 유럽의 심혈관질환 초고위험군 환자들 가운데 87%가량이 스타틴이 주를 이루는 지질저하 약물치료를 받고 있다. 문제는 이 가운데 상당수의 환자들이 지질 목표치 달성에 실패한다는 것이다. 가이드라인이 목표치로 제시한 LDL 콜레스테롤 70mg/dL 미만에 도달하는 환자의 비율이 21%에 그친다. 나머지는 스타틴 단독요법으로 LDL 콜레스테롤을 충분히 조절하지 못하고 있다는 것이다.
LDL 콜레스테롤 조절실패 시 선택은?
이 경우 선택할 수 있는 대안은 두 가지다. 스타틴의 용량을 높이든지, 스타틴에 비스타틴계 지질치료제를 더하는 병용요법을 택하든지. Packard 교수의 설명에 따르면, 지질치료의 새 패러다임은 비스타틴계 약물을 추가하는 병용전략에 힘을 실어주고 있다. 스타틴 용량을 늘릴 경우에는 ‘rule of 6’의 법칙을 고려하지 않을 수 없다. 스타틴 표준용량에 2배씩 증가시키는 경우, 각각의 단계에서 6% 정도의 추가이득밖에는 기대하기 어렵다는 것이다. 반면 스타틴 표준용량에 에제티미브를 더할 경우, 추가적으로 20%대의 LDL 콜레스테롤 강하효과를 기대할 수 있다<그림>.
스타틴 + 에제티미브
최종적으로 IMPROVE-IT 연구에서 스타틴에 에제티미브를 더할 경우에 스타틴 단독요법에 비해 LDL 콜레스테롤을 유의하게 더 낮출 수 있고, 이것이 궁극적으로는 심혈관사건 위험을 감소시키는 결과로 이어진다는 것을 목격했다. Packard 교수는 이 연구결과를 인용, “스타틴 + 에제티미브 병용요법이 안전성과 유효성에 더해 ‘The Lower, The Better’ 접근법을 임상에서 실천하기에 유용한 전략”이라고 밝혔다. 지질치료의 새 패러다임은 스타틴 + 비스타틴계 지질치료제의 병용전략을 의미한다는 것으로 요약할 수 있겠다. 이상돈 기자
한국인 이상지질혈증 환자 스타틴 치료현황
- 서울의대 문민경 교수팀
중등도 스타틴 치료 LDL 100mg/dL 조절률 82%
서울의대 문민경 교수팀은 ‘한국인 제2형 당뇨병 환자에서 스타틴의 지질치료 효과’에 대한 연구결과를 발표, “중등도 강도의 스타틴으로 대부분 당뇨병 환자의 지질치료가 가능하다”고 밝혔다. 스타틴이 LDL 콜레스테롤 저하를 통해 심혈관질환 위험을 감소시킨다는 점은 잘 알려져 있다. 하지만 LDL 콜레스테롤 조절의 정도가 서양인과 아시아인에서 각각 다르게 나타난다는 보고가 있었다. 이에 연구팀은 한국인 제2형 당뇨병 환자에서 스타틴 강도 또는 용량에 따라 지질치료 성과가 달라지는 지를 보고자 했다.
연구팀은 제2형 당뇨병과 지질이상이 동반된 상태에서 중등도 강도의 스타틴(아토르바스타틴 10mg, 로수바스타틴 5mg, 심바스타틴 20mg, 피타바스타틴 2mg, 프라바스타틴 40mg) 가운데 하나를 처방받고 있는 환자 327명을 대상으로 지질치료 성과를 평가했다. 지질상태는 스타틴 치료 3개월 전과 6개월 후에 각각 검사가 이뤄졌다. 치료에 대한 반응은 LDL 콜레스테롤 100mg/dL 미만 또는 기저치 대비 30% 이상 감소로 규정했다.
첫 6개월의 관찰결과 LDL 콜레스테롤 100mg/dL 미만으로 조절된 경우는 각각의 스타틴 그룹에서 84.3%, 80.8%, 82.9%, 81.0%, 79.4%으로 나타났다. 기저치 대비 LDL 콜레스테롤 30% 이상 담소한 경우는 각각 68.6%, 87.5%, 48.8%, 69.0%, 58.6%였다. 전체적인 치료 반응률은 100mg/dL 미만으로의 조절이 82.4%, 기저치 대비 30% 이상 조절이 61.4%로 차이를 보였다. 6개월 후에도 LDL 콜레스테롤 100mg/dL 초과할 시에는 고강도 스타틴으로 전환해 치료한 결과 12개월 시점에서 유의한 지질조절 개선을 확인할 수 있었다.
연구팀은 이 같은 결과에 근거해 “대부분의 한국인 제2형 당뇨병 환자에서 중강도 스타틴으로 충분한 지질치료 효과를 거둘 수 있을 것”이라고 밝혔다.
안전형 협심증 환자 고강도 스타틴 사용률 낮아
- 서울의대 강현재 교수팀
서울의대 강현재 교수팀은 ‘한국인 안정형 협심증 환자에서 고콜레스테롤혈증의 관리’에 관한 연구결과를 발표했다. 허혈성 심질환의 1차예방에 고콜레스테롤혈증의 관리가 중요한 위치를 차지하는 데 반해, 한국인 심장질환 환자에서 고콜레스테롤혈증 관리에 대한 장기적인 관찰결과는 부족한 실정이다.
이에 연구팀은 다기관·후향적·관찰을 진행했던 ENSURE 연구에서 2차예방 그룹에 대한 별도의 관찰을 실시했다. 2007~2009년 사이 9개 병원에서 1683명의 안정형 협심증 환자들이 등록됐다. 이들을 대상으로 3년 기간의 관찰을 진행한 결과, 스타틴 사용률은 70.85에서 82.8%로 증가했다.
한편 미국심장학회(ACC)·심장협회(AHA)가 권고한 중강도·고강도 스타틴을 사용한 사례는 첫 1년 시점에서 89.5%와 3.5%, 관찰종료 시점에서 89.4%와 5.2%로 나타났다. 비스타틴계 지질치료제의 사용은 1년과 종료시점에서 각각 4.1%와 6.5%였다. LDL 콜레스테롤 100mg/dL 미만에 도달한 경우는 등록과 종료시점에서 각각 62.4%와 74.6%였으며, 70mg/dL 미만 달성률은 25.0%에서 31.6%로 증가했다. 연구팀은 이와 관련해 “한국인 안정형 협심증 환자에서 지질관리의 정도가 강화됐으나, 여전히 가이드라인에 대한 순응도가 낮다”고 밝혔다.