종양괴사인자에 의해 B형 간염바이러스 복제가 억제되는 원인을 이해할 수 있는 새로운 기전이 밝혀졌다.

건국대학교는 의학전문대학원 김균환 교수팀(약리학)은 B형 간염바이러스에 감염됐을 때 간세포 손상 없이 종양괴사인자가 바이러스를 제거하는 기전을 분자 수준에서 규명하는 데 성공했다.

이번 연구는 바이러스성 간질환을 예방하거나 치료할 수 있는 중요한 이론적 근거를 제시했으며, 만성 B형 간염의 치료제 개발에 이용될 가능성을 제시했다는 점에서 의미가 크다. 항바이러스 단백질들의 활성을 인위적으로 조절하게 됨에 따라 향후 만성 B형 간염의 치료제 개발에 큰 영향을 미칠 전망이다.

김균환 교수팀, 종양괴사인자 바이러스 제거기전 밝혀

김 교수팀은 간세포주 및 마우스를 이용한 B형 간염바이러스 감염 모델을 만들고, 이를 이용해 종양괴사인자의 항바이러스 효과에 대한 구체적인 기전을 분자 수준에서 밝혔다.

B형 간염바이러스를 포함한 여러 바이러스들이 항세포사멸 단백질(c-FLIP)의 역할을 방해함으로써 자신의 복제를 유지한다는 사실이 알려져 있던 터라, 이를 회피하기 위해 면역체계의 대응기작을 조사했다.

그 결과 간세포에서 발현되는 항세포사멸 단백질 중 c-FLIP이 종양괴사인자에 의해 절단되어 생기는 작은 크기의 단백질(p22-FLIP)이 B형 간염바이러스의 복제를 저해하는 것으로 나타났다. p22-FLIP은 세포 내의 인산화효소(ERK1/2)를 활성화하고 B형 간염바이러스의 복제에 필수인자인 간세포 핵인자들(HNFs)의 발현을 조절함으로써 B형 간염바이러스를 효과적으로 억제했으며 바이러스를 제거했다.

특히 종양괴사인자에 의해 증가된 p22-FLIP이 B형 간염바이러스의 복제 필수적인 HNF4α의 발현은 감소시키고, B형 간염바이러스를 저해하는 HNF3β의 발현을 증가시킴으로써, 최종적으로 B형 간염바이러스의 복제에 관여하는 바이러스의 인헨서(enhancers)에 HNF4α와 HNF3β가 결합하는 것을 조절하고 바이러스의 생활사 중 전사단계를 억제함으로써 간세포의 손상 없이 B형 간염바이러스를 제거함을 밝혔다.

또 간수술 후 남은 조직으로부터 분리한 사람의 간세포를 이용해 B형 간염바이러스를 감염시킨 후 c-FLIP이 종양괴사인자에 의해 절단되어 p22-FLIP이 생성되고, 이것이 바이러스를 제거한다는 사실을 확인함으로써 실제로 우리 몸에서 이러한 기전에 의해 바이러스가 제거된다는 사실을 증명했다.

B형 간염바이러스는 간염, 간경화, 간암과 같은 중증 간질환의 주범으로서, 우리나라는 물론 전 세계적으로 높은 사망률을 보이는 질병이다. 따라서 B형 간염바이러스에 의한 간질환을 줄이기 위해서는 바이러스의 제거가 선행돼야 하며, 종양괴사인자는 B형 간염바이러스의 복제를 저해한다고 알려졌다. 하지만 종양괴사인자의 항바이러스 효과에 중개하는 분자들과 정확한 분자 기전은 정확히 알려지지 않았다.

이번 연구는 B형 간염바이러스의 감염 시 바이러스 제거를 위한 종양괴사인자의 매개물질을 밝힘으로써 새로운 연구를 위한 기반을 마련했다. 또한 자가면역질환을 가지고 있는 만성 B형 간염환자에게 면역억제제를 투여하면 B형 간염바이러스의 복제가 다시 활발해지는 현상에 대한 이론적 근거를 제시했다는 평가다.

김균환 교수는 "B형 간염바이러스가 감염됐을 때 간세포 손상 없이 어떻게 종양괴사인자가 바이러스를 제거하는지 분자적인 기전을 구체적으로 밝힌 것은 큰 의의"라면서 "이번 연구를 통해 항바이러스 단백질들의 활성을 인위적으로 조절함으로써 향후 만성 B형 간염의 치료제 개발에 큰 영향을 미칠 것으로 기대된다"고 말했다.

한편 김 교수팀의 이번 연구 결과는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 학문후속세대양성사업의 지원으로 이뤄졌으며, 세계적 권위의 간질환 전문지 Journal of Hepatology(IF=11.336) 9월 23일자 온라인판에 게재됐다.