Hot Debate 1 유증상 중등도 COPD에서 LABA + LAMA 복합제 1차 적용 Pro vs Con
Hot Debate 1 유증상 중등도 COPD에서 LABA + LAMA 복합제 1차 적용 Pro vs Con
  • 임세형 기자
  • 승인 2015.10.18 16:58
  • 댓글 0
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- 유증상 중등도 COPD 환자에서 LABA + LAMA 복합제의 1차적 적용
 
 

만성폐쇄성폐질환(COPD) 치료의 중심 약물은 기관지확장제다. COPD 환자에 대한 다국가 설문조사에서 환자의 절반 이상이 ‘최고의 치료목표는 증상을 최소화하거나 방지하는 것’이라고 대답해 기관지확장제의 중요성을 증명하고 있다. 즉, COPD 치료의 주 목표는 증상조절이라는 것이다. 효과 및 부작용 등을 고려할 때 경구보다는 흡입 기관지확장제를 우선 권장하며, 증상이 지속적인 경우에는 지속성 기관지확장제 사용을 권장한다.

흡입 지속성 기관지확장제는 흡입 지속성 베타-2 작용제(long acting beta-2 agonist, LABA)와 흡입 지속성 항콜린제(long acting muscarinic antagonist, LAMA)가 있으며, COPD 환자의 폐기능과 삶의 질 향상, 악화 감소에 효과가 있다. 그러나 지속형 기관지확장제 단일요법을 받는 환자들은 여전히 호흡곤란과 급성 악화를 경험해 질병조절이 적절하지 않음을 시사한다. GOLD 지침서에서는 증상조절을 위해 단일 기관지확장제 용량을 증가시키는 것보다 서로 다른 약리학적 작용을 하는 기관지확장제를 추가 병합해 효과를 증가시키고 부작용의 위험을 감소시킬 것을 권장한다. 최근에는 LABA, LAMA 제제가 하나의 흡입기에 들어있는 LABA + LAMA 이중 기관지확장제(dual bronchodilator)가 각각의 단일 기관지확장제 또는 위약과 비교하여 효과는 우월하고 이상반응은 유사하다는 이득을 제시하고 있다.

현재 국내 COPD환자 ‘나’군의 치료지침
국내 COPD 진료지침서는 환자를 가, 나, 다 3군으로 평가 분류한다<그림>. ‘나’군은 FEV1이 예측치의 60% 이상이면서 악화위험은 낮으나 증상이 심한 군으로 흡입 지속성 기관지확장제의 단독사용을 1차치료로 권장한다. 현재까지 LABA와 LAMA 간의 우열은 없고, 환자에 따른 개별화된 선택이 추천된다. ‘나’군이 LABA 또는 LAMA 단독치료에도 불구하고 증상이 조절 안되거나(mMRC 2점 이상 또는 악화발생), 진단 당시 증상이 심하다면 LABA + LAMA 병합요법을 사용할 수 있다<그림>.

 

서로 다른 기전의 흡입 지속성 기관지확장제(LABA, LAMA) 병합의 이득
첫째, COPD의 폐기능 저하는 조기에 급속히 발생한다. 따라서 폐기능 저하가 심하지 않은 조기 또는 ‘나’군에 적극적인 기관지확장제 병합사용이 폐기능 저하를 늦추는데 도움을 줄 것이다. 또한 안정형 COPD 환자의 신체활동 제한은 모든 병기에서 관찰된다. 정기적인 신체활동은 COPD 환자의 입원과 사망률을 낮춘다. 따라서 환자가 신체활동을 증가시키기 위해서는 증상조절이 선행되어야 한다. 악화의 위험은 낮지만 증상이 심한 환자들(GOLD B군)은 악화의 위험이 높은 환자(GOLD D군)와 유사하게 높은 사망률을 보이므로 증상을 조절하는 것이 가장 중요한 우선순위이다. 따라서 단일 기관지확장제를 사용하는 중등증 COPD 환자의 많은 수가 호흡곤란을 호소하므로 적극적인 증상조절을 위한 중재전략이 필요하다. FEV1의 증가는 자가증상의 호전과 상관관계를 보인다. 즉 COPD의 성공적인 관리를 위해서는 조기에 기관지확장 효과를 통해 환자들의 폐기능을 극대화시키는 것이 필요하다.

둘째, LABA는 기도 평활근의 베타-2 수용체를 자극해 기관지수축을 예방하고, 미주신경절에서 아세틸콜린의 분비를 억제하는 기능도 있어 항콜린성 기관지확장 효과를 상승시킨다. LAMA는 기도 평활근의 무스카린성 수용체(M3)를 억제하여 기관지확장 효과를 유발한다. 서로 다른 약리작용을 보이는 두 가지 약제를 병합하면 기관지확장 효과는 극대화되고 상승될 것이다.

셋째, 교감신경은 낮에 활성도가 증가하고, 부교감신경은 밤에 활성도가 증가하므로 교감신경과 관련 있는 LABA, 부교감신경과 관련 있는 LAMA 두 가지 약제를 병합하면 증상조절에 좀더 부가적인 효과가 있을 것이다. 이는 COPD 증상의 일중변동을 조절하는데 도움이 클 것이다.

넷째, 베타-2 수용체는 폐조직에 고농도로 분포하고 기도평활근에는 고른 분포를 보여 LABA는 하부 세부기도에 효과가 높을 것이며, 무스카린 수용체는 중심기도에 더 밀집해 있어 LAMA는 상부기도에 더 효과적일 것이다. 이렇게 서로 다른 기전의 기관지확장제를 병용하면, 그 상승 효과가 클 것이다.

다섯째, 하루 흡입횟수의 증가는 복약 순응도를 감소시켜 COPD 급성 악화를 증가시키고 이로 인한 의료시설 이용과 의료비용을 증가시킨다. 따라서 서로 다른 약리기전의 기관지확장제를 각각의 흡입기를 통해 흡입하는 것보다 하나의 흡입기를 통해 병용하는 이중 기관지확장제가 복약 순응도를 증가시켜 환자의 예후를 개선시키는데 도움을 줄 것으로 예측된다.

여섯째, 이중 기관지확장제는 단일 기관지확장제로 사용되는 경우보다 그 용량이 적거나 같아 부작용의 증가는 없으며, 병합에 의한 상승효과만 있다.

이중 기관지확장제(LABA + LAMA 복합제)의 효능
최근 사용허가를 받았거나, 대규모 임상연구를 진행중인 이중 기관지확장제들은 glycopyronium + indacaterol (QVA149), umeclidinium + vilanterol, aclidinium + formoterol,  tiotropium + olodaterol 등이 있다. 모두 각각의 단일 기관지확장제와 비교하여 FEV1, 증상, 운동능력을 의미 있게 향상시켰다. 대부분의 연구가 중등증에서 중증의 환자를 대상으로 했으며, 중등증 환자만을 분석한 경우에도 FEV1과 증상의 호전이 좀더 유의한 결과를 보였다. 이중 기관지확장제들은 각각의 단일제제뿐 아니라 ICS + LABA 복합제와 비교해서도 악화위험을 감소시켰다. 이는 ‘나’군 환자에게 1차 권장약물인 단일 기관지확장제와 2차 권장약물인 LAMA + LABA 병합요법보다 ICS + LABA 복합제가 흔하게 처방되고 있는 국내현실에서 ICS 병합치료의 위험을 제시하고 있어 주목할 만하다. ICS + LABA 복합제는 COPD 급성 악화를 감소시키지만, 폐렴발생을 증가시키기 때문이다. 증상은 심하지만 악화위험이 낮은 ‘나’군 환자에게 기관지확장제에 ICS를 추가하는 것 보다 다른 기전의 기관지확장제 추가가 ICS와 관련된 부작용 위험을 최소화하고 증상을 조절할 수 있음을 시사한다.

현실에서의 ‘나’군 환자의 처방
호흡기내과 의사에게 설문조사를 통해 ‘단일 기관지확장제 투여중인 COPD 환자가 증상호전이 없다면 어떻게 할 것인가?’라는 질문에 ‘기관지확장제를 추가하겠다’는 답변이 51%로 가장 많았다. 또한 ‘기관지확장제가 급성악화 예방에 효과적이라고 생각하는가?’라는 질문에는 77%가 동의하는 답변을 하였다. 그러나, 현실에서의 처방을 살펴보면 중등증 COPD 환자에게 경구용 기관지확장제와 ICS + LABA 복합제가 가장 많이 사용되고 있다. 이는 단일 기관지확장제로 증상조절이 적절히 되지 않는 환자에서 기관지확장제 추가보다는 ICS 추가가 더 많이 사용되는 현실을 보여주고 있다. 특히 ‘나’군 환자에게 적용될 때 이득보다는 해가 증가할 위험이 높다.

결론
폐기능의 저하가 급속하게 발생하는 COPD 질병의 초기단계부터 적극적인 이중 기관지확장제의 사용은 환자들의 장기적인 건강상태와 삶의 질을 크게 향상 시킬 것으로 본다. 폐기능의 저하는 심하지 않지만, 상대적으로 증상이 심한 ‘나’군에게 1차 유지요법으로 이중 기관지확장제의 사용은 폐기능 향상, 증상조절, 약화예방의 효과를 최대화시킬 것이다. 또한, 단일 기관지확장제 사용으로 증상조절이 안될 경우 ICS 추가로 인한 폐렴발생의 위험을 예방할 수 있을 것이다. 따라서 향후 기관지확장제 사용의 경향은 단일 기관지확장제 우선 사용에서 이중 기관지확장제 사용으로 이동할 것이며, 폐기능 저하에 비해 상대적으로 증상이 심한 환자군에서 단계별 기관지확장제의 추가요법이 아닌 COPD 첫 치료의 선택적 방법으로 이중 기관지확장제가 권장될 것으로 예측된다.

 

아직까지 증상성 중증도 COPD 환자(‘나’군)에서 1차 치료제로 LAMA나 LABA 단일요법과 LAMA + LABA 복합제 중 어떤 것을 선택해야 하는지에 대한 비교 임상시험이나 실제 임상에서의 치료경험에 대한 연구는 없다. 따라서 이에 대한 답변은 지금까지 발표된 LAMA나 LABA 단일요법과 LAMA + LABA 복합제에 대한 여러 임상연구들의 결과에서 유추해 볼 수 있을 것이다. 따라서 현재 COPD 진료지침들의 권고사항을 살펴보고, LAMA 또는 LABA 단일요법과 LAMA + LABA 복합제의 효과 및 안정성을 비교해 보겠다.

진료지침
우리나라 2014년 COPD 진료지침에서는 ‘나’군에 대한 1차 치료제로 먼저 LAMA 또는 LABA를 투여하고, 이런 치료에도 호흡곤란이 호전되지 않거나 급성악화가 발생하는 경우에 LAMA + LABA 복합제의 투여를 권고하고 있다. 전 세계적으로 의사들이 가장 많이 참고하는 GOLD 와 영국 NICE 진료지침도 LAMA나 LABA 단일요법을 1차 치료제로 권고하고 있다. 향후 LAMA + LABA 병합제에 대한 많은 임상연구 결과들이 발표된다면 이러한 지침들은 일부 수정될 수도 있을 것이다.

LAMA 또는 LABA 단일요법의 효과 및 안정성
여러 기관지확장제의 효과에 대한 연구결과를 이해하기 위해서는 먼저 최소한의 임상적으로 중요한 차이(minimal clinically important difference, MCID)의 의미를 이해해야겠다. 즉 검사결과에서 임상적으로 의미 있는 최소한의 차이가 얼마인가를 알아야 한다. 폐기능의 지표인 trough FEV1은 100ml, 호흡곤란의 지표인 transition dyspnea index(TDI)는 1단위, 삶의 질의 지표인 St George’s Respiratory Questionnaire(SGRQ) 는 4단위의 차이를 보여야 임상적으로 의미 있는 차이로 볼 수 있다. 이보다 작은 차이는 통계적으로는 유의한 차이를 보일지라도 실제로 환자는 차이를 느끼지 못할 것이다. 물론 MCID의 적용에 대한 논란이 있으며, MCID는 절대치로 적용하기 보다는 반응군의 비율을 분석하거나 교차비 (odds ratio)를 이용해서 해석해야 보다 정확한 의미를 이해할 수 있을 것이다.

지금까지 COPD 치료제로 가장 많이 사용되고 있는 tiotropium은 많은 임상시험 결과들과 실제 임상에서의 치료경험을 통하여 효과적이고 안전한 약제로 평가받고 있다. 최근 코크란데이터베이스에서 메타분석 결과 위약군에 비해 tiotropium군은 폐기능의 향상(trough FEV1 118.92ml),  삶의 질의 향상(SGRQ가 4단위 이상 호전된 환자군에 대한 교차비 1.52), 급성악화의 감소(악화가 1번 이상 발생하였던 군에 대한 교차비 0.78)를 보였다. UPLIFT연구 대상 중 GOLD 2기 환자들(‘나’군과 유사)에서 연간 FEV1의 감소속도를 분석한 결과 대조군(49ml/year)에 비해서 tiotropium군(43ml/year)에서 FEV1의 감소를 막을 수 있었다.

또 4년간의 UPLIFT 연구에서 tiotropium은 대조군과 유사한 부작용을 보였으며, 평균 2.3년을 추적관찰한 TIOSPIR 연구에서 respimat과 handihaler는 유사한 사망과 COPD 악화의 소견을 보였다.
24시간 지속 LABA 제제인 indacaterol도 메타분석 결과 위약군에 비해 폐기능의 향상(FEV1 160ml),  삶의 질의 향상, 호흡곤란의 호전을 보였다. GOLD 2기 환자들(‘나’군과 유사)을 대상으로 한 다른 연구에서도 폐기능의 향상(FEV1 180ml 이상),  삶의 질의 향상(SGRQ 4단위 이상) 호흡곤란의 호전(TDI 1단위 이상)을 보였다. 또 메타분석을 포함한 여러 임상연구에서 indacaterol은 대조군과 유사한 부작용을 보였으며, 특히 심혈관계 부작용에서도 차이가 없었다. 이처럼 지금 사용중인 LAMA 또는 LABA 단일요법은 ‘나’군 COPD 환자들에서 상당히 효과적이면서 안전한 치료방법으로 생각된다.

LAMA + LABA 복합제의 효과 및 안정성
최근 LAMA + LABA 복합제들이 개발되었으며 LAMA나 LABA 단일요법에 비해서 COPD에 대한 보다 효과적인 치료제로 기대되고 있다. 한 연구에서 umeclidinium / vilanterol 복합제는 위약군에 비해 M4CID를 만족하는 폐기능의 향상, 호흡곤란의 호전, 삶의 질의 향상을 보였다. 하지만 대조군인 umeclidinium

또는 vilanterol 단일요법에서도 복합제보다는 조금 낮지만 위약군에 비해 우수한 효과를 보였다. 이러한 결과는 현재 개발된 다른 LAMA + LABA 복합제들의 임상연구에서도 나타난다. 즉 LAMA + LABA 복합제는 위약군에 비해서는 탁월한 효과를 보이나 복합제에 포함된 LAMA 또는 LABA 제제와 비교시에는 통계적으로는 유의한 차이를 보이면서도 MCID를 만족시키지 못하는 경우가 많았고, 연구에 따라서는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 못한 경우도 있었다<그림1, 2>.

 

여러 임상연구들에서 LAMA + LABA 복합제는 폐기능의 향상에는 확실히 효과적임을 보였으나, 이러한 효과도 두 가지 약제의 상승작용을 보이지 못하였다. 더군다나 폐기능의 향상이 반드시 호흡곤란의 호전과 삶의 질의 향상을 나타내지는 못하였다. 이러한 결과들은 LAMA + LABA 복합제가 LAMA 또는 LABA 단일요법보다 더 효과적인 치료제이나 ‘나’군 COPD에서의 1차 치료제로 사용 시 상대적인 이득이 낮다는 것이다. 당연히 LAMA 또는 LABA 단일요법에도 호흡곤란이 지속되는 경우에는 LAMA + LABA 복합제의 투여를 고려해야겠다.

 

대부분의 임상연구에서 LAMA + LABA 복합제는 LAMA 또는 LABA 단일요법과 유사한 부작용을 보였으며 심혈관계 부작용에서도 차이가 없었다. 하지만 이들 연구들은 6~12개월의 짧은 기간 동안 이루어진 것들로서 보다 정확한 부작용 결과를 알기 위해서는 좀 더 장기간의 연구결과들을 지켜봐야겠다.
대부분의 LAMA + LABA 복합제에 대한 임상연구에서 폐기능에 따른 중등증과 중증 COPD 환자를 대상으로 하였기 때문에 ‘나’군에 국한된 경우에는 조금 다른 결과를 보일 수 있을 것이라는 점은 고려해야겠다.

결론
결론적으로 증상성 중증도 COPD 환자(‘나’군)에서 1차 치료제로는 LAMA나 LABA 단일요법을 우선적으로 선택하고, 이러한 치료에도 호흡곤란이 호전되지 않거나 급성악화가 발생하는 경우에 LAMA + LABA 복합제의 투여를 고려해야겠다. LAMA + LABA 복합제를 1차 치료제로 권고하기 위해서는 복합제가 호흡곤란의 호전과 삶의 질의 향상에 대한 좀 더 확실한 연구결과 뿐만 아니라, 입원 및 급성악화, 질환의 진행, 사망률을 호전시킬 수 있는지에 대한 연구 결과들이 발표되어야겠다. 또 장기간의 투여에 의한 안정성에 대한 자료들도 필요할 것이다. 궁극적으로는 ‘나’군 COPD 환자에서 LAMA나 LABA 단일요법 또는 LAMA + LABA 복합제의 적합한 투여 순서에 대한 전향적인 연구가 필요할 것이다.


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