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과민성방광 치료에 대한 Mirabegron의 유용성
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[0호] 승인 2015.10.02  11:03:52
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좌장 신명식
명비뇨기과 원장
최근 '과민성방광 치료에 대한 Mirabegron의 유용성'을 주제로 좌담회가 개최됐다. 좌장은 명비뇨기과 신명식 원장이 맡았고 어비뇨기과 어홍선 원장이 강연했다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다.

 

 

 

 

 

   
연자 어홍선
어비뇨기과 원장
기존 OAB 치료
과민성방광(overactive bladder, OAB)은 참기 힘든 요의를 하루 8번 이상 느끼며 빈뇨와 야간뇨, 절박성 요실금을 동반하는 질환이다. 현재까지 OAB 치료에는 아세틸콜린 수용체를 차단해 배뇨기의 방광 수축을 억제하는 항무스카린제가 널리 사용돼 왔다. 항무스카린제의 이상사례에는 구갈(dry mouth)이 가장 많고, 이 외에도 가려움증(pruritus), 변비, 홍반(erythema), 흐려보임(blurred vision) 등이 보고됐으며 이러한 이상사례는 항무스카린제 중단 원인 중 4위를 차지하고 있다(Eur Urol. 2008;54:543-62, BJU Int. 2010;105:1276-82). OAB는 약제를 1년 이상 장기간 복용해야 하는 질환이므로 복약순응도를 향상시키는 것이 중요하며 이를 위해서는 최대의 효과를 나타내면서 이상사례 발생은 최소화할 수 있는 약제를 선택해 적정 용량으로 투여하는 것이 중요하다.


Mirabegron의 작용기전
베타3수용체의 97%는 방광에 분포돼있다. 선택적 베타3수용체 작용제인 mirabegron은 방광의 베타3수용체를 활성화해 배뇨근(detrusor muscle)을 이완시킨다. 이에 따라 방광의 용적이 확장되고 배뇨 간격이 연장된다(Can J Urol. 2012;19:49-53). 또한 mirabegron은 항무스카린제와는 달리 부교감신경 작용에 영향을 주지 않기 때문에 배뇨 단계에서 급성 요정체(acute urinary retention)의 발생 위험을 감소시킬 수 있다(J Pharmacol Exp Ther. 2007;321:642-7, Expert Opin Drug Saf. 2011;10:287-94). 한편, mirabegron의 이완 작용으로 방광이 확장되면서 발생하는 기계적 자극은 주로 A delta fiber라는 구심신경섬유(afferent nerve fiber)를 통해 척수로 전달되고 척수에서 뻗어 나온 원심신경섬유(efferent nerve fiber)가 방광을 다시 수축시키게 된다. Mirabegron은 이러한 A delta fiber를 억제시켜 방광의 미세수축(microcontraction)을 방지함으로써 절박뇨 개선에 효과를 보인다(Eur Urol. 2012;62:1165-73).

Mirabegron의 효과
단기 및 장기
OAB 환자를 mirabegron 50 mg 투여군, tolterodine 4 mg 투여군, 위약군으로 분류해 24시간 동안의 배뇨 및 요실금 횟수, 절박성 요실금 횟수, 절박뇨 증상, OAB 증상의 성가심(symptom bother), 치료 만족도, 건강관련 삶의 질(health-related quality of life)에 대해 12주간 비교한 결과, mirabegron 50 mg 투여군은 위약군 대비 유의한 개선 효과를 보였고 tolterodine 4 mg 투여군과는 유의한 차이를 보이지 않았다(Eur Urol. 2013;63:283-95).
장기간 mirabegron 투여 시의 효과를 평가하기 위해 OAB 환자를 mirabegron 50 mg 투여군, mirabegron 100 mg 투여군, tolterodine 4 mg 투여군으로 나눠 1년간 배뇨 및 요실금 횟수, 배뇨량(volume voided)을 비교한 결과, 모든 항목에서 mirabegron 투여군이 tolterodine 4 mg 투여군에 비해 호전되는 양상을 보였고, mirabegron 100 mg의 개선 효과가 mirabegron 50 mg 투여군보다 우수한 경향을 보였다(Eur Urol. 2013;63:296-305).
일본인 OAB 환자 1,139명을 mirabegron 50 mg 투여군, tolterodine 4 mg 투여군, 위약군으로 분류해 배뇨, 절박뇨, 요실금, 절박성 요실금, 야간뇨의 횟수, 배뇨량을 12주간 측정한 결과, 야간뇨를 제외한 모든 항목에서 mirabegron 50 mg 투여군은 위약군 대비 유의한 개선 효과를 나타냈고, 야간뇨에 대해서도 수치상으로 더 우수한 경향을 보였다(BJU Int. 2014;113:951-60)<그림>. 유럽과 일본의 연구를 통해 mirabegron 50 mg의 효과가 tolterodine 4 mg과 유사하다는 것이 밝혀졌고 장기간 투여 시에도 일관된 결과를 보였다. 

   
 
항무스카린제 무반응 환자
OAB를 동반한 전립선비대증(benign prostatic hyperplasia, BPH) 환자를 최근 OAB로 진단된 환자군(M 환자군)과 항무스카린제에 반응을 보이지 않는 환자군(S 환자군)으로 분류해 mirabegron 50 mg의 효과를 비교했다. 투여 8주 후 M 환자군의 85.2%, S 환자군의 61.6%에서 OAB 증상, 주간뇨, 절박뇨, 절박성 요실금, 삶의 질이 기저치 대비 유의하게 개선됐고, 배뇨 후 잔뇨량은 M 환자군과 S 환자군 모두 기저치 대비 유의한 차이가 없었다. 이 연구를 통해 OAB를 동반한 BPH 환자가 항무스카린제 치료에 반응이 없을 경우 mirabegron은 BPH 관련 증상을 개선시킬 뿐만 아니라 배뇨 관련 증상 개선에도 우수한 효과를 보임이 입증됐다(Int Urol Nephrol. 2013;45:53-60). 또 다른 연구에서도 항무스카린제에 반응이 없는 환자를 mirabegron 50 mg 투여군, tolterodine 4 mg 투여군, 위약군으로 분류해 배뇨 및 요실금 횟수를 12주간 측정한 결과, 위약군이나 tolterodine 4 mg 투여군에 비해 mirabegron 50 mg 투여군의 개선 효과가 우수한 것으로 확인됐다(BMC Urol. 2013;13:45).

방광출구폐쇄증 환자
하부요로증상(lower urinary tract symptoms)과 방광출구폐쇄증(bladder outlet obstruction)이 있는 남성 환자 200명을 mirabegron 투여군과 위약군으로 나눠 12주 후 요동력학(urodynamics)을 측정한 결과, mirabegron 투여군의 최대 요속(maximum urinary flow)과 최대 요속에서의 배뇨근압(detrusor pressure)이 위약군과 유사한 것으로 나타났다. 즉, 방광출구폐쇄증 환자에서 mirabegron의 12주 투여는 배뇨 시 요동력학에 영향을 미치지 않음을 알 수 있었다(J Urol. 2013;190:1320-7).

병용요법
4주간의 solifenacin 단독요법에 반응하지 않은 OAB 환자를 solifenacin 5 mg 투여군, solifenacin 10 mg 투여군, solifenacin 5 mg+mirabegron 50 mg 병용 투여군으로 나눠 증상 개선 효과에 대해 비교한 결과, solifenacin 5 mg+mirabegron 50 mg 병용 투여군이 solifenacin 5 mg 투여군에 비해 요실금 및 배뇨 횟수가 유의하게 개선됐고 배뇨량 및 절박뇨 횟수는 solifenacin 5, 10 mg 투여군 모두에 비해 유의하게 개선된 것으로 확인됐다. 즉, 저용량의 항무스카린제를 작용기전이 다른 mirabegron과 병용 투여 시 항무스카린제 단독 투여 시에 비해 OAB 증상 개선 효과가 우수하다는 것을 알 수 있었다.
하부요로증상 치료를 위해 알파차단제를 복용하고 있는 환자를 대상으로 mirabegron을 추가 투여했을 때의 효과를 평가한 연구에서 배뇨 증상(voiding symptom)은 기저치 대비 유의한 차이를 보이지 않았으나 절박뇨, 야간뇨 등의 저장 증상(storage symptom)은 기저치 대비 유의한 개선 효과를 나타냈다. 이를 통해 알파차단제를 복용하는 환자에서 mirabegron을 추가해도 부정적인 상호작용 없이 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있었다(Eur Urol Suppl. 2013;12:e1091).

Mirabegron의 안전성
기능을 항진시켜 효과를 나타내는 약제는 기능을 억제해 효과를 나타내는 약제보다 이상사례가 적은 것으로 알려져 있다. OAB 치료 시 환자들이 가장 많이 호소하는 이상사례는 구갈과 변비인데, mirabegron 투여 시 구갈 발생률이 항무스카린제의 1/3 수준으로 낮았고, 변비 발생률은 항무스카린제와 유사했다. 변비의 개선 효과가 적은 이유는 mirabegron이 작용하는 베타3수용체가 방광뿐 아니라 위장관에도 많이 분포돼있기 때문인 것으로 여겨진다(Eur Urol. 2013;63:283-95).
1년간의 안전성 평가에서 혈압 및 두통 발생률은 mirabegron 50 mg 투여군과 tolterodine 4 mg 투여군 간 유의한 차이가 없었고, 요정체는 mirabegron 50 mg 투여군이 tolterodine 4 mg 투여군에 비해 감소한 것으로 나타났다. 오전과 오후의 맥박은 양 군 모두 기저치 대비 유의한 변화를 보이지 않았다(Eur Urol. 2013;63:296-305). 
구갈 발생률은 solifenacin 5 mg+mirabegron 50 mg 병용 투여군이 solifenacin 10 mg 투여군에 비해 낮았으나 solifenacin 5 mg 투여군과는 유사했고, 변비 발생률은 solifenacin 5 mg 투여군에 비해 높았으나 solifenacin 10 mg 투여군과는 유사했다.
하부요로증상과 방광출구폐쇄증이 있는 남성 환자에서 mirabegron 50 mg 투여군의 이상사례 발생률은 위약군과 유사했고, 급성 요정체도 발생하지 않았다(J Urol. 2013;190:1320-7).


결론
선택적 베타3수용체 작용제인 mirabegron은 OAB 치료 경험이 없거나 항무스카린제에 반응하지 않은 환자에서 항무스카린제와 유사한 효과를 나타내며, 1년간 투여했을 때의 효과 및 안전성이 입증됐다. 방광출구폐쇄증 환자에서도 요속과 배뇨압에 영향을 미치지 않았고, 기존 항무스카린제를 복용한 환자들이 주로 호소했던 구갈을 1/3 수준으로 감소시켜 복약순응도에 긍정적인 영향을 줄 것으로 기대된다.  


Discussion

   
패널 <왼쪽부터>
김경희 
미즈러브여성비뇨기과 원장
김종성  김종성비뇨기과 원장
문홍철  서울삼성비뇨기과 원장
박남일  박남일비뇨기과 원장

신명식: Mirabegron이 A delta fiber의 작용을 억제해 미세수축, 절박뇨를 감소시킨다고 보고됐는데, 정상 방광에서는 A delta fiber가 주로 미세수축에 작용을 하지만, 병적인 상태의 방광에서는 C fiber가 더 많이 활성화됩니다. 따라서 OAB 환자 중 절박뇨가 심한 환자에서는 mirabegron의 효과가 다소 감소할 것으로 생각되는데, 이에 대한 연구가 필요합니다.

김경희: 그러한 이유로 인해 간질성 방광염(interstitial cystitis)이나 동통성 방광증후군(painful bladder syndrome) 환자, OAB 증상 점수가 7~8점 이상이면서 동통을 동반하는 환자에게 mirabegron을 투여했을 때 충분한 효과가 나타나지 않았던 것 같습니다.

어홍선: 대부분의 mirabegron 연구는 중증 이전 단계의 OAB 환자를 대상으로 mirabegron 50 mg과 tolterodine 4 mg의 효과를 비교한 것입니다. 증상이 심한 환자는 이보다 더 증량하거나 mirabegron+항무스카린제 병용요법을 시행해야 할 것입니다. 

김종성: 작용기전상 베타3수용체가 방광에서 담당하는 역할은 한계가 있습니다. 따라서 작용기전이 다른 항무스카린제와의 병용요법 시 상승 효과가 기대됩니다. 2가지 항무스카린제로 병용요법을 시행했을 때는 상승 효과가 크지 않았고, 이상사례가 증가하는 경향이 있었습니다.

신명식: OAB는 만성 질환으로 약제를 장기간 복용해야 하므로 약제의 효과와 이상사례 간의 균형을 잡는 것이 매우 중요합니다. 특히 이상사례는 복약순응도에 영향을 주기 때문에 더욱 중요합니다. 실제 임상에서 경험하셨던 mirabegron의 이상사례가 있습니까?

박남일: 아직은 보험 적용이 되지 않기 때문에 OAB의 1차 약제로 선택하기보다는 기존 약제에 반응이 없거나 투여가 불가능한 환자에서 mirabegron을 투여하게 되는데 지금까지 발생한 이상사례는 없었고, 구갈을 호소하거나 고혈압을 동반한 환자에서도 불편함 없이 사용할 수 있었습니다.

문홍철: Mirabegron 투여 시 구갈 외에 변비에 대한 개선 여부가 궁금합니다.

어홍선: 베타3수용체가 위장관에도 존재하기 때문에 변비 발생률은 항무스카린제와 유사했습니다. 그러나 최근 출시됐기 때문에 1년 이상 장기간 투여 시 변비를 포함한 이상사례에 대한 누적 자료가 부족해 단정짓기는 어렵습니다.

김종성: 제 경험상으로는 mirabegron은 기존 항무스카린제에 비해 구갈 발생률을 현저히 감소시켰고, 변비를 호소하는 환자도 아직까지는 없었습니다.

신명식: 변비는 구갈에 비해 빈도는 적을지라도 환자가 겪는 고통이 크기 때문에 변비에 대한 연구가 더 필요하다고 생각합니다. Mirabegron은 항무스카린제와는 달리 교감신경에 작용하는 약제이므로 혈압에 대한 영향은 없는지 궁금합니다.

어홍선: 혈압이나 심장 기능에 영향이 없다는 연구 결과가 있지만 이는 혈압이 180/120 mmHg 이상인 환자를 제외한 결과이기 때문에 실제 임상에서는 고혈압 환자의 경우 주기적으로 혈압을 모니터링할 필요가 있습니다.

신명식: Mirabegron 임상연구 결과 효과 측면에서는 항무스카린제와 유사하게 나타났지만 1년 이상 장기간 효과에 대한 연구가 부족한데, 임상 적용 시 경험한 효과에 대해서 말씀해 주십시오.

김경희: 제 경험상 solifenacin 투여 시 이상사례가 발생한 환자들을 mirabegron으로 전환했을 때 대부분의 환자가 만족했고 복약순응도도 높았습니다. 그리고 여성 환자의 경우 불수의적 수축(involuntary contraction)을 억제하는 solifenacin 투여 시 잔뇨량 증가에 대한 부담이 있었던 반면 mirabegron으로 전환 시 잔뇨량에 대한 개선 효과를 나타냈기 때문에 여성 환자에서 mirabegron 적용을 더 확대할 수 있을 것이라 생각합니다. 제가 궁금한 것은 mirabegron을 1차 약제로 선택했을 때 용량에 대한 문제입니다. 아직까지 mirabegron 50 mg 대비 100 mg의 효과를 입증한 연구 결과가 많지 않은 것 같습니다.

김종성: 경험상 mirabegron 50 mg의 효과는 tolterodine 4 mg과 유사했습니다. Mirabegron은 50 mg 이상으로 증량하더라도 용량 의존적으로 효과가 증가하지 않는 것으로 보고되므로 mirabegron 50 mg 투여 후 증상의 개선이 더 필요하다면 항무스카린제와의 병용요법을 진행하는 것이 적절하다고 생각합니다.

신명식: Mirabegron+항무스카린제의 병용요법은 이론적으로 이상사례가 적을 것으로 생각되지만 현재 보험 적용이 되지 않는 상황이므로 병용요법에 대한 추가적인 연구를 통해 근거를 더 확보할 필요가 있을 것입니다. OAB 환자에서 mirabegron을 1차 약제로 선택하는 것에 대해 어떻게 생각하십니까?

문홍철: Mirabegron은 항무스카린제와는 달리 급성 요정체의 발생 위험이 적으므로 1차 약제로서의 장점이 있다고 생각합니다.

김경희: OAB 환자들이 고통을 호소하는 구갈을 감소시켜 줄 수 있는 약제이기 때문에 1차 약제로 선택할 의향이 있습니다.

어홍선: 모든 경우에 mirabegron을 1차 약제로 선택할 수는 없지만 요동력학 측정이나 잔뇨 검사에서 방광출구폐쇄증으로 확진 받은 환자의 경우에는 1차 약제로 선택할 수 있습니다.

김종성: 여성 환자의 경우 저장 관련 증상을 보이면서 배뇨 장애도 함께 나타나는 환자가 많은데, 이런 경우 약제를 장기간 투여해야 하므로 이상사례 발생 위험이 적은 mirabegron의 선호도가 높을 것으로 예상됩니다.

어홍선: 앞으로 head to head 연구나 동양인에 대한 연구가 더 진행된다면 1차 약제로 선택하는 데 도움이 될 것입니다.

신명식: 저장기의 방광 용적을 확장시키는 mirabegron은 빈뇨나 야간뇨 횟수를 개선하는 데 효과적이고, 불수의적 수축을 억제하는 항무스카린제는 절박뇨 개선에 도움이 될 것입니다.

어홍선: 항무스카린제 투여로 인해 변비를 호소했던 환자에게 tolterodine 1 mg+mirabegron 50 mg을 병용 투여했을 때 변비와 배뇨량이 모두 개선된 경험이 있습니다. 따라서 기존 치료에 반응하지 않은 환자에게 추가 투여 약제로 mirabegron을 선택할 수 있을 것 같습니다.

문홍철: OAB 환자의 대부분은 고령이기 때문에 대부분 복용하고 있는 약제의 수가 많습니다. 따라서 다른 약제와의 상호작용에 대한 연구가 필요하고, 소아 환자를 대상으로 한 연구 결과도 발표되면 적용을 확대할 수 있을 것입니다. 

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