신규 약제의 등장과 함께 폐경호르몬요법이 ‘안전성’ 문제에 정면도전하고 있다. 효능에 더해 안전성 프로파일 개선을 모토로 내건 신규전략의 역할 여하에 따라, 호르몬요법의 임상적용에 장애물로 인식돼 왔던 부작용 및 내약성에 대한 우려가 얼마나 해소될 수 있을지 주목된다.

특히 최근 등장한 듀아비브(결합형 에스트로겐 / 바제독시펜) 전략이 진료현장 의사들에게 ‘안전한 폐경치료’의 가능성을 각인시킬 경우, 그간 부침을 겪었던 호르몬요법이 새로운 전기를 맞게 될 것이라는 전망이다. 국제폐경학회(International Menopause Society) 저널에 듀아비브의 심혈관 안전성을 보고한 연구결과가 발표되면서, 이 같은 전망에도 설득력이 실리고 있다.

프로게스틴 병용의 한계
CLIMACTERIC 2015;18:503-511 최신호에 게재된 메타분석 결과, 듀아비브 요법은 위약과 비교해 정맥혈전색전증·뇌졸중·관상동맥질환 등 혈관사건 위험을 증가시키지 않았다. 그동안 지속적으로 제기돼 온 호르몬요법과 심혈관질환 위험증가 간 연관성 의혹에 “근거 없다”는 답을 내놓은 것이다.

폐경후 여성에서는 혈관운동 증상과 함께 골소실로 인한 골다공증·골절 위험이 증가한다. 에스트로겐 결핍이 주된 원인으로, 호르몬요법이 필요한 이유다. 가장 대표적인 에스트로겐 단독요법은 자궁이 적출된 여성에서 혈관운동 증상을 감소시키고 골손실을 예방하는 것으로 잘 알려져 있다. 하지만 자궁이 보존된 여성에서는 자궁내막 관련 안전성 우려로 인해 권고되지 않는다.

때문에 자궁내막 보호를 감안해 에스트로겐에 프로게스틴 성분의 호르몬요법을 추가하는 병용전략이 자궁이 보존돼 있는 여성에서 표준으로 자리해 왔다. 하지만 에스트로겐 / 프로게스틴 병합요법은 안전성과 내약성 측면에서 약점을 표출해 왔다. 유방암 위험을 높인다는 안전성 우려에 더해, 유방통증이나 불규칙적인 질출혈과 같은 내약성 문제로 인해 치료중단율이 높았던 것.

올해 유럽폐경학회 연례학술대회(EMAS 2015)에서 발표된 덴마크 코펜하겐대학 Sven O. Skouby 교수의 연구에 따르면, 프로게스틴이 함유된 호르몬요법으로 치료받는 환자 중 20%가 부적응 증세를 보였으며, 그중 절반은 치료를 중단해야 할 정도로 심각한 수준이었다. “프로게스토겐 병합요법의 대표적인 이상반응으로 관상동맥심질환, 유방밀도 증가, 유방압통, 유방암 등이 있는 만큼 우울증이나 생리전증후군 혹은 월경전불쾌장애(PMS/PMDD), 유방밀도 증가, 당뇨병이나 신진대사장애의 병력이 있는 여성은 프로게스토겐 병합요법 사용 시에 각별히 주의해야 한다”는 설명이다.

더불어 에스트로겐 단독과 에스트로겐 / 프로게스틴 병합요법 모두 허혈성 뇌졸중이나 정맥혈전색전증 위험증가와 연관이 있는 것으로 보고돼 왔다. 호르몬요법의 안전성 논쟁을 촉발시킨 WHI 연구에서도 결합형 에스트로겐 / 프로게스틴 병합요법을 사용했는데, 고연령대 또는 폐경후 호르몬치료 시작이 늦은 여성에서 유방암과 심혈관사건 위험이 유의하게 증가했다.

에스트로겐에 바제독시펜 추가
폐경질환 관련 임상의학 전문가들은 “대부분의 여성들이 폐경증상으로 고통스러워하면서도 호르몬요법에 관한 막연한 불안감 때문에 치료를 망설이는 경우가 많다”는 데 한목소리를 내고 있다. WHI 이후 제기된 여러 부작용 위험에 대한 우려가 호르몬치료의 발목을 잡고 있는 것이다. 이는 동시에 호르몬요법이 반드시 도전해야 하는 해결과제이기도 하다. 여성의 폐경증상에 따른 삶의 질 저하와 이에 따른 만성질환 위험증가를 고려할 때 증상을 다스리고 합병증 위험을 줄이기 위한 ‘안전한 폐경치료’가 절실하다.

듀아비브는 이러한 흐름에 맞춰 ‘효능’과 더불어 ‘안전’에 역량을 집중시킨 신규 호르몬요법이다. 조직 선택적 에스트로겐 복합제(TSEC, Tissue Selective Estrogen Complex) 계열의 신규 폐경증상 치료제로, 폐경과 연관된 중등도에서 중증의 혈관운동 증상 치료 및 폐경후 골다공증 예방을 적응증으로 2014년 식약처 허가를 받았다.

폐경기 증상관리와 골다공증 예방에 도움이 되는 에스트로겐 단독요법의 이점을 살려 자궁을 적출하지 않은 여성에서 폐경과 연관된 중등도에서 중증의 혈관운동 증상을 개선하는 동시에 폐경후 골다공증을 예방한다.

‘안전’은 ‘자궁 보존 여성에서 프로게스틴을 사용하지 않는 호르몬요법’이라는 키워드와 연결된다. 결합형 에스트로겐에 프로게스틴 대신 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)인 바제독시펜을 결합시켜 자궁내막에 대한 안전성뿐만 아니라 유방에 대한 자극이나 자궁출혈의 불편함을 줄였다. 바제독시펜은 뼈에 위치한 에스트로겐 수용체에는 작용제로 기능하는 반면, 자궁 또는 유방의 에스트로겐 수용체에는 길항작용으로 두 조직을 자극하지 않는다.

듀아비브의 효능과 안전성 프로파일은 자궁을 적출하지 않은 건강한 폐경기 여성 대상의 3상 임상연구 SMART(Selective estrogen, Menopause, And Response to Therapy)를 통해 입증됐다. SMART 1·2·3·4·5 연구에서 에스트로겐 / 바제독시펜(0.45mg / 20mg, 0.625mg / 20mg) 요법은 폐경증상을 감소시키고 골다공증을 예방했다. 자궁(자궁내막증식)과 유방(유방통증) 관련 안전성은 물론 수면장애나 삶의 질 측면에서도 긍정적인 결과를 보고했다. 미국식품의약국(FDA)과 우리나라 식약처는 이 연구결과에 근거해 폐경 관련 혈관운동 증상 개선과 골다공증 예방에 사용할 수 있도록 듀아비브의 시판을 승인했다.

심혈관 안전성도 ‘SMART’
가장 최근에 발표된 SMART 연구 시리즈에 대한 메타분석에서는 효능 및 자궁·유방암 안전성에 더해 듀아비브의 심혈관 안전성을 보고하고 있다. SMART 1·2·3·4·5 연구를 놓고 최대 2년까지의 관찰결과를 분석한 결과, progestin-free의 호르몬요법을 통해 심혈관 위험증가 없이 폐경 혈관운동 증상을 치료하고 폐경후 골다공증을 예방할 수 있다는 결론에 도달했다.

메타분석에서 에스트로겐 / 바제독시펜 요법(0.45mg / 20mg, 0.625mg / 20mg, 모든 용량)의 정맥혈전색전증 빈도는 0.2%, 0%, 0.1%로 위약군의 0.1%와 차이를 보이지 않았다. 허혈성 뇌졸중과 일과성뇌허혈발작(TIA) 역시 0.06%, 0.06%, 0.08% 대 0%와 0.1%, 0%, 0.2% 대 0%로 차이가 없었다. 관상동맥질환과 심근경색증 또한 0.3%, 0.3%, 0.3% 대 0.2%와 0.2%, 0.1%, 0.1% 대 0.2%로 같은 양상이었다<표>.

지난해 말 국제적 피어리뷰 저널 Clinician Reviews 2014;24:47-49에는 ‘에스트로겐요법의 새로운 접근: 결합형 에스트로겐 / 바제독시펜 병용’ 제목의 글이 게재됐다. 미국 버지니아의대 산부인과의 JoAnn V. Pinkerton 교수가 새로운 듀아비브 전략의 혜택과 적용해법에 대해 문답형식으로 진행한 임상보고서다.

차별화
Pinekerton 교수는 듀아비브의 차별점으로 유방 통증과 압통이 위약과 비슷한 수준이고 프로게스틴 병용제와 비교해서는 유의하게 낮으며, 자궁출혈 위험도 기존 전통요법과 비교해 낮다는 점을 강조했다. 또 유방에 중립적인 영향을 미치며, 출혈을 야기하지 않은 상태에서 자궁내막증식과 자궁내막암 위험을 막는다는 설명이다. 여기에 에스트로겐에 바제독시펜을 병용할 경우, 프로게스틴 병용 또는 바제독시펜 단독과 달리 혈전색전증 위험을 증가시키지 않는다는 설명도 추가했다.

부작용 위험
Pinekerton 교수는 듀아비브 전략의 부작용 위험에 대해 “전반적으로 위약과 유사한 수준”이라며 “안전성과 내약성 측면에서 긍정적으로 평가할 수 있다”고 답했다. 2년기간의 임상시험에서 심뇌혈관사건, 암(유방암·자궁내막암·난소암), 사망률이 위약과 대등한 수준이었다는 것.

프로게스틴 병용
에스트로겐 / 프로게스틴 병용전략에 대해서는 “에스트로겐 단독요법에 비해 유방암 위험이 높다는 보고가 있다”고 상기시켰다. 하지만 “자궁을 적출하지 않은 여성에서는 자궁내막암 위험을 막을 필요가 있는데, 현재까지는 프로게스틴을 추가하는 것이 유일한 선택이었다”며 호르몬요법의 제한적 선택을 설명했다. 때문에 프로게스틴을 사용하지 않고 자궁내막을 보호할 수 있는 치료전략을 시도해볼 필요가 있다는 입장이다.

유방조직 밀도의 변화
Pinekerton 교수는 “2건의 임상연구에서 12개월 듀아비브 치료에서 유방조직 밀도의 증가가 위약과 비슷한 수준이었다”며 “이는 위약 대비 유방조직 밀도를 증가시킨 프로게스틴 병용요법과 극명한 차이점”이라고 밝혔다. 그는 “이러한 혜택이 유방암 위험감소로 이어진다고는 아직 명확히 말할 수 없지만, 적어도 듀아비브 전략이 최대 2년까지 유방암 위험을 증가시키지는 않는다는 점은 분명히 할 수 있다”고 강조했다.

위험 대비 혜택 극대화
Pinekerton 교수의 설명에 따르면, 듀아비브 전략은 자궁이 보존돼 있는 건강한 폐경후 여성에서 효과와 안전성을 입증했다. 이들 환자는 골손실과 안면홍조의 위험이 있는 그룹이었다. 이에 근거해 Pinekerton 교수는 “듀아비브가 안면홍조, 야간발한, 수면장애 등 불편한 폐경증상이 있거나 골다공증 예방을 원하는 폐경후 여성에게 적절한 선택이 될 것”이라고 결론을 밝혔다. Pinekerton 교수가 밝힌 위약 대비 듀아비브의 임상혜택은 안면홍조 빈도와 중증도 감소 및 유지, 수면장애와 수면까지의 시간 감소, 요추와 둔부 골소실 예방 등이다.