PD-1·PD-L1 계열, 적응증 추가·병용연구 활발
끊임없는 진화…거의 모든 고형암에 도전장

국내외에서 허가된 면역항암제는 2~3개에 불과하지만 개발되는 약물이 많아 향후 2~3년 안이면 사용할 수 있는 약물이 더 늘어날 전망이다. 종류는 겨냥하는 세포에 따라 면역세포에 작용하는 PD-1과 종양세포에 작용하는 PD-L1 계열로 구분된다.

PD-1 계열

PD-1을 겨냥하는 약물로는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, AMP-224, AMP-554, 피딜리주맙(pidilizumab, CT-011) 등이 있다. 특히 니볼루맙, 펨브롤리주맙은 이미 국내에서도 허가를 받은 약물로 기본 적응증 외 적응증 확대를 위한 추가 임상이 진행 중이다.

▶ 니볼루맙
니볼루맙(nivolumab)은 일본 오노제약이 개발한 제품으로, 지난 3월 옵디보라는 제품명으로 식품의약품안전처의 승인을 받았다. 국내 허가를 획득한 흑색종 적응증 외에도 비소세포폐암, 전립선암, 신세포암, 간암 등 거의 모든 고형암에 대해 단독요법 연구가 진행 중이다. 또한 반응률을 조금 더 끌어올리기 위해 다양한 약물 병용효과를 검증하고 있다.

진행성 고형암에 대해서는 항KIR 제제인 일리오룸바(iliolumbar)와 병용하는 연구가 진행되고 있으며, 위암, 췌장암, 소세포암 분야에서는 CTLA-4 면역관문억제제인 이필리무맙(ipilimumab)과 병용한 연구가 한창이다. 아울러 교모세포종에 대해서도 니볼루맙과 이필리무맙의 연구가 진행 중인데, 이를 베바시주맙(bevacizumab)과 비교한다.

비소세포폐암은 니볼루맙의 차기 적응증이 있는 만큼 연구가 활발하다. 기존의 젬시타빈/시스플라틴(gemcitabine/cisplatin)과 같은 화학요법과 병용은 기본이고, 퍼메트렉시드/시스플라틴(pemetrexed/cisplatin), 카보를라틴/파클리탁셀(carboplatin/paclitaxel), 베바시주맙(bevacizumab), 엘로티닙(erlotinib), 이필리무맙(ipilimumab) 등 다양한 조합의 연구가 진행 중이어서 과연 어떤 조합과 병용할 때 가장 높은 반응률을 얻을 수 있는지가 향후 중요한 관심사로 떠오를 전망이다.

아울러 아직 이렇다 할 치료제가 없는 신세포암 분야에서도 니볼루맙과 수니티닙(sunitinib), 파조파닙(pazopanib), 이필리무맙과 병용하는 연구가 추진되고 있다.

올해 미국임상종양학회(ASCO)에서 주목을 받았던 연구는 간암에서의 니볼루맙의 효과이다. 1/2상 연구(Abstract LBA101)가 나온 것인데 환자들의 객관적 반응률은 19%였고 예비 1년 전체 생존율이 62%로 나타나면서 간암분야의 신약탄생을 예고했다.

▶ 펨브롤리주맙
지난 2월 국내에서 키트루다로 허가된 펨브롤리주맙(pembrolizumab)은 미국 머크사가 개발한 약물이다. 머크사는 이 약물로 국내 항암제 시장에 출사표를 던졌다. 펨브롤리주맙은 머크사가 보유한 유일한 항암제인데 한 가지 약물로 국내 항암제 시장에 도전장을 던진 것은 이 약물의 무한한 가능성 때문이다.

현재는 흑색종에만 효과가 입증됐지만 니볼루맙처럼 거의 모든 암종에서의 적응증을 획득하는 것을 목표로 연구가 활발하다.

특히 니볼루맙과 달리 위암, 두경부암, 삼중음성 유방암 등 아직 마땅한 치료제가 없는 암종에 대해 효과를 검증해 틈새시장을 노리겠다는 전략이다. 대부분 1상임상을 통해 가능성을 확인했다.

아울러 비소세포폐암 환자들을 대상으로 도세탁셀과 비교하는 연구가, 신세포암 환자들에게는 파조파닙과 병용하는 연구가 진행 중이다.

올해 ASCO에서 주목을 받았던 연구는 직결장암 환자들을 대상으로 펨브롤리주맙의 2상임상 효과가 나온 것인데 mis-match repair 결손이 있는 경우 더 효과가 뛰어난 것으로 나와 면역항암제의 효과를 알 수 있는 바이오마커를 찾았다는 평가도 받고 있다.

▶ 피딜리주맙
피딜리주맙은 큐어텍사가 개발한 PD-1 계열의 면역항암제다.
백혈병, 흑색종, 폐암, 유방암, 직장암, 등에서 가능성을 확인하고 연구가 한창이다. 1상임상에서 혈액암 환자에 대한 효과를 확인했고, 2상임상도 완료하면서 혈액암에서의 면역억제제 치료 가능성을 열였다.

2상임상에서 자가유래 줄기세포를 이식한 큰 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma) 환자의 무진행 생존율은 72%였으며, 전체 생존율은 82%이다. 그 외에 전이성 직결장암 환자와 전이성 흑색종 환자에 대한 2상임상 모집이 완료됐으며, 추가로 진행되는 혈액암과 고형암에 대한 연구가 추진되고 있다.

PD-L1 계열

PD-L1 계열에서는 BMS-936559, MEDI4736, MPDL3280A, MSB0010718C 등이 개발되고 있다.

▶ BMS-936559
BMS-936559는 브리스톨마이어스퀴브사(BMS)가 개발 중인 약물로, PD-L1이 PD-1과 CD80에 결합하는 기전을 갖고 있다.

현재 진행성 암 환자를 대상으로 한 가능성을 입증한 상태다. 지난 2012년 ASCO 발표와 동시에 NEJM에 BMS-936559의 결과가 실린 바 있는데, 흑색종 환자의 객관적 반응률(ORR)은 17%, 신장암에서는 12%였다. 또 비소세포폐암에서는 10%였으며, 난소암에서는 6%를 보이고 있다. 현재 1상임상이 완료됐다.

▶ MEDI4736
MEDI4736은 아스트라제네카가 개발 중인 PD-L1 계열의 면역항암제로 다양한 고형암종에서 효과를 확인했다. 이를 통해 지난해 5월부터 비소세포폐암환자(NSCLC)를 대상으로 3상을 시작했다. 연구명은 PACIFIC으로 방사선 치료를 한 절제불가능, 전이된 환자를 대상으로 위약과 비교하게 된다. 아스트라제네카가 개발하는 면역항암제의 첫 3상연구이기도 하다.

▶ MPDL3280A
MPDL3280A는 로슈그룹의 바이오제약사인 제넨텍이 개발한 작품이다. 흑색종, 비소세포폐암, 신장암, 고형암 등 다양한 연구가 진행되고 있으며 결과도 좋아 향후 면역항암제의 강자로 평가받고 있다.

지금까지 나온 객관적반응률은 원격 전이 및 진행성 고형암에서 21%를 보이고 있다. 세부적으로 비소세포폐암 코호트 환자에서는 23%, 전이성 흑색종 코호트 환자에서는 26%로 나온 바 있다.

로슈는 올해 ASCO에서 비소세포폐암환자를 대상으로 한 2상 연구인 POPLAR 연구 결과를 발표했는데 여기서 도세탁셀과 비교해 전체 생존율을 53%가량 개선시킨 것으로 나오면서 폐암치료를 이끌 차세대 면역항암제로서의 면모를 과시했다.

이 외에도 신장암에서도 베바시주맙과 병용했을 때 수니티닙과 비교하는 연구가 진행 중이며, 그 밖에 다양한 고형암에서도 기존 약제들과 병용했을 때 얼마나 효과가 높은지를 평가하고 있다. 현재 3개의 2상임상과 6개의 3상임상이 순항 중이다.

한편 올해 2월 FDA로부터 혁신적 치료제로 지정받았다.

면역항암제 부스터
면역항암제의 효과를 증강하는 부스터 약제도 있다. 화이자제약이 개발하는 PF-05082566이 그 주인공이다. PF-05082566은 단일클론 항체(완전 인간화 mAb)로 다수의 면역세포에서 발현되는 단백질인 4-1BB를 통해 신호전달을 촉진하는 정맥주사 제제이다.

4-1BB 단백질 수용체는 CD8+ T 세포와 같은 살생세포(killer cell)와 CD4+ T 세포 등과 같은 T 세포에서 발견되는데 PF-2566이 4-1BB와 결합할 때 면역세포의 생성을 촉진하고 면역세포의 수를 증가시키는 것으로 임상에서 확인되면서 종양에 대한 면역기능을 향상시킬 수 있는 것으로 기대가 높은 약물이다.

올해 ASCO에서 재발성 혹은 난치성 CD20+ NHL(비호지킨 림프종) 환자를 대상으로 PF-2566과 리툭시맙(rituximab)을 병용 투여한 1상임상 연구 결과가 나왔는데 추가 독성 없이 항암 효과를 촉진시키는 것으로 밝혀졌다.