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광선각화증의 치료적 접근법과 임상증례
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[0호] 승인 2015.07.17  11:14:36
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최근 '광선각화증의 치료적 접근법과 임상증례'라는 주제로 심포지엄이 열렸다. 이날의 좌장은 경북의대 이석종 교수가 맡았으며 대구가톨릭의대 박준수 교수, 계명의대 오병호 교수가 차례로 강연한 후 질의응답이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 질의응답 내용을 요약·정리했다.


Chairman’s Commentary

   
좌장 이석종
경북의대 교수
경북대병원 피부과
광선각화증(actinic keratosis, AK)의 치료법을 선택하는 데 있어서 병변 자체의 특성, 즉 악성도 외에도 병변의 수(단독 혹은 다발성)와 발병 부위, 범위, 발병 기간 및 병변의 임상경과를 고려해야 한다. 또한, 환자의 나이와 동반 질병, 기타 위험 인자(면역억제, 피부암의 병력, 장기간의 햇빛노출 등), 치료행위에 대한 의사의 친숙도, 환자의 개인적 선호도, 외래 방문 용이성 및 치료비용을 고려해서 치료법을 적용해야 한다.

광선각화증 병변의 수를 우선 고려해 한 개 내지 소수일 때는 직접적 치료(lesion-directed therapy)로만 치료하고 다발성일 경우 잠재적 병변까지 치료할 수 있는 필드치료(field therapy)를 병행한다. 그리고 고위험군으로 진단되고 편평세포암(squamous cell carcinoma, SCC)으로 의심될 경우 조직검사(biopsy)를 시행하며 직접적 치료를 한다(European Skin Academy). 오늘 심포지엄에서는 광선각화증의 치료법을 비교해보고 한국에서의 임상증례를 소개하도록 하겠다.


광선각화증의 치료법과 임상 결과

   
박준수
대구가톨릭의대 교수
대구가톨릭대병원 피부과
광선각화증
광선각화증은 지속적인 자외선 노출에 의해 각질 세포가 비정상적으로 증가해 발생한 피부 종양이며 20% 정도는 SCC로 발전할 가능성이 있는 암의 전 단계 증상이다. 이와 같은 특성을 고려해 광선각화증을 악성 신생물로 재정립하자는 의견도 있다.

홍반성 광선각화증(erythematous AK)은 대부분 2~6 mm 크기의 붉고 편평한 반점과 거칠고 모래 같은 인설성 구진(scaly papule)을 보인다. 비대성 광선각화증(hypertrophic AK)은 피부색, 회백색 또는 홍반성의 두꺼운 인설과 거친 구진을 보이고 햇빛 노출 부위인 손등, 팔, 두피에 나타나는 경향이 있다.

색소침착성 광선각화증(pigmented AK)은 희귀 변종으로 흔히 갈색의 반점 또는 판으로 나타나며 일광흑색점(solar lentigo) 또는 악성흑색점(lentigo maligna)과 구별이 어렵다. 피각(cutaneous horn)은 홍반성 구진의 바탕에 피부색의 뿔 모양 돌기가 생긴 모양이다. 광선입술염(actinic cheilitis)은 입술에 생긴 광선각화증으로 주로 아랫입술에 생긴다. 빨갛고 각질이 일어나며 입술이 갈라지고 가끔 병변이 벗겨지거나 균열이 나타날 수 있으며 지속적인 입술 건조와 갈라짐이 있다.

광선각화증의 치료법
액화 질소 냉동요법(liquid nitrogen cryosurgery)은 직접적 치료법으로 치료 3개월 후 67.2%의 제거율(clearance rate)을 보인다. 이상적 동결시간(ideal freeze time)은 10~15초이며 장점은 마취가 필요 없고 시술이 간단하며 보험 적용이 된다는 점이다. 단점은 통증을 수반하며 심할 경우 1주일간 수포와 상처가 생기고 치료 후 저색소 침착증, 흉터, 탈모가 생길 수 있다는 것이다.

광역학 요법(photodynamic therapy, PDT)은 5-aminolevulinic acid (ALA) 또는 methyl ester of aminolevulinic acid (MAL)를 사용하며 얼굴과 두피에 생긴 광범위한 병변에 유용하다. 장점은 미용적 결과(cosmetic result)가 좋고 제거율이 높으며 환자들의 선호도가 매우 높다는 점이다. 단점은 최소 48시간 햇빛을 보면 안 되고 발적, 부기 및 통증이 심하다는 점을 들 수 있다. 또한, ALA와 MAL에 대한 알레르기 반응이 있을 수 있다.

Imiquimod는 광선각화증의 필드치료제 중 하나로 1997년 FDA 승인을 받았다. 장점은 효과적이고 미용상 결과가 좋으며 실제로 완전 제거(complete clearance)도 가능하다는 것이다. 단점은 국소 피부 반응(홍반, 딱지, 부종, 소수포 등)이 생기며 1주일에 2~3회 바르고 4개월 동안 치료해야 하는 점인데 실제 임상에서 4개월 동안 홍반이 생기면 치료를 지속하기가 쉽지 않다. 결정적으로 치료를 오래 해야 한다는 것이 단점이다.

Ingenol mebutate 역시 필드치료제로 2012년 FDA 승인을 받았다. 빠르게 병변을 괴사시키고 병변 특이성 면역반응을 일으킨다. 기전을 살펴보면 protein kinase C 경로를 활성화해 표피하 종양(subepidermal tumor)의 맥관구조를 손상시킨다. 미용적 결과가 좋고 완전 제거율이 높으며 특히 1일 1회 도포해 2~3일이면 치료가 끝나기 때문에 병변이 빨리 없어지며 환자의 치료선호도가 높다는 것이 장점이다. 단점은 심한 국소 피부 반응(홍반, 딱지, 부종, 소수포, 궤양, 피부탈락)이 일어나 1주일 정도는 외출이 어렵다는 점이다. 또한 환자에게 경제적인 부담을 준다.

외과적 절제술(excision)의 경우 제거율에 대한 정확한 데이터는 없지만, 병변의 제거라는 측면에서는 확실하다. SCC 또는 기저세포암(basal cell carcinoma, BCC)으로 의심되는 광선각화증인 경우에 시행하며 조직검사를 해볼 수 있다는 장점이 있으나 마취에 대한 부담, 과다 출혈과 감염의 위험, 흉터 및 색소침착 등의 미용상 문제가 있어서 수술을 많이 하는 편은 아니다.

임상 증례
81세 남성 환자로 주증상은 몇 년 동안 눈 주위에 생긴 단독 흑색 색소침착 과각화성 판(solitary black pigmented hyperkeratotic plaque)이었다. 임상적으로 볼 때 지루각화증(seborrheic keratosis)으로 보이지 않아 조직검사를 한 결과, 색소침착성 광선각화증이었다. Ingenol mebutate gel 0.015%를 도포하고 30일 후 호전됐고 환자의 만족도도 매우 높았다<그림 1>. 

   
 

Ingenol Mebutate의 특징과 임상 증례

   
오병호
계명의대 교수
동산병원 피부과
Ingenol Mebutate의 특징
국소치료제로서 5-fluorouracil은 정상적인 피부에서는 흡수가 되지 않지만 여러 번 반복해 도포하는 경우 손상된 피부를 통해 혈류로 흡수돼 전신적 이상반응을 초래할 수 있다. Imiquimod 또한 반복적으로 도포하는 경우 "flu-like symptom"과 같은 이상반응이 나타날 수 있다.

반면 ingenol mebutate는 2~3회 도포로 치료가 끝나므로 피부 손상에 의한 약물의 혈류 도달이 어렵고 전신 이상반응의 부담이 덜 하다. 또한, 짧은 치료 기간에 2~3회만 도포하면 되므로 약물을 여러 번 바르는 것에 부담을 느끼는 환자에게서 매우 효과적으로 사용할 수 있다(J Am Acad Dermatol. 2014;70:965.e1-12)<그림 2>.

   
 
올해 Journal of American Academy of Dermatology에서는 ingenol mebutate gel의 도포로 광선각화증 환자의 삶의 질이 유의하게 증가했다는 연구결과가 게재되기도 했다(J Am Acad Dermatol. 2015; 72(5):816-21).

Ingenol mebutate는 2가지 기전으로 치료효과를 나타내는데 세포 괴사 작용과 함께 면역 반응을 유발해 도포 15분 후에 미토콘드리아 분절(mitochondrial fragmentation)을 관찰할 수 있다(J Drugs Dermatol. 2012;11:1181-92). 이 약물은 P-glycoprotein을 통해 흡수되므로 피부에 흡수될 경우에는 표피 하 피부조직(subepidermal cutaneous tissue)까지 들어오게 된다(Drugs. 2012;72:2397-2405, Cancer Res. 70:4509-19).

Ingenol mebutate gel의 도포 시 평균 복합 국소 피부 반응을 관찰한 결과 도포 이후부터 반응이 시작돼 3~4일에 정점에 도달하고 2주 정도 지속되다 대부분 호전된다고 알려졌다(N Engl J Med. 2012;366:1010-9).

처방 시 주의해야 할 사항으로는 얼굴 또는 두피에 도포한 환자의 15%에서 도포 부위 통증이 나타나고 8% 정도의 환자에서 도포 부위 가려움증이 유발된다는 점이다. 또한 몸통 또는 사지에 도포한 환자의 2%에서 도포 부위 통증이 나타나고 8%에서 도포 부위 가려움이 나타난다. 눈 주변과 얇은 피부는 이상사례가 더 높게 나타날 수 있으며 FDA pregnancy category는 C이다. 나이에 따른 안전성과 유효성의 차이는 없으나 유사 계열의 약물을 중복적으로 과다 도포하면 국소 피부 반응 발생이 증가한다. 

광선각화증 증례
SCC와 광선각화증이 동반된 81세 여성 환자로 SCC에 대한 모즈 미세도식시술(Mohs micrographic surgery)을 하기 전에 먼저 ingenol mebutate를 처방해 도포하도록 했다. 16일 후 내원 시 광선각화증과 SCC의 병변이 작아졌다. 이 상태에서 1 회 더 처방해 도포 1개월 후 수술 당일에 광선각화증 병변은 완전히 제거됐고 기존의 SCC 병변도 상당히 줄어들었다. 각화가 심한 병변이 소실되면서 정확한 SCC 경계를 확인할 수 있었고 이를 통해 ingenol mebutate 치료 전 단계에서는 2~3회에 걸쳐 수술해야 할 부위를 단 1회의 수술만으로 제거할 수 있었다.

국소 피부 반응의 관리
환자의 증상감소와 빠른 회복을 위해 치료 후 중증의 홍반과 진물이 많이 날 때는 냉습포 및 스테로이드의 사용(국소 및 전신)도 고려할 수 있다. 딱지가 남아있는 상태에서는 습윤과 항균효과를 위해 국소치료제인 mupirocin 연고 제제의 적용이 필요하다.

대부분 진물이 날 때는 폼(foam) 제제로 드레싱 하는 것이 도움이 되고 진물이 너무 많이 나는 경우는 cold wet dressing을 먼저 시행한다(J Am Acad Dermatol. 2008;58:185-206).

광선각화증뿐만 아니라 보웬병(Bowen’s disease), 표재성 기저세포암에서도 좋은 치료결과를 보였다. 이 중 5명의 환자는 통증, 국소 피부 반응에 대한 불만이 있었는데 이 환자 중 4명은 피부암의 동반이나 과거력이 없는 광선각화증 환자였다. 피부가 얇은 부위(목, 눈가, 귀)에서 통증 및 피부반응에 대한 불만이 발생할 확률이 클 것으로 예상된다. 또한, 크기가 작은 병변의 경우 환자는 상대적으로 국소 피부 반응이 과하다고 인지할 가능성이 있다.


Q&A

Q: 국소 피부 반응의 일종으로 통증과 염증이 심하게 나타나고 진물 혹은 딱지가 관찰되면 어떤 치료를 합니까?

A: 염증이 너무 심할 경우 치료를 중단하고 국소 스테로이드나 경구용 스테로이드를 사용할 수 있습니다. 제 경우 국소 스테로이드는 진물이 많이 난 상태에서 흡수율이 떨어질 것을 우려해 습포(wet dressing)를 사용합니다. 진물이 많을 때는 뒤에 방수밴드가 붙어 있으면서 부착하기 쉬운 폼 드레싱 제품들을 사용하기도 하며 딱지가 있을 때는 mupirocin 연고 제제로 치료하고 있습니다. 또한 수포와 통증이 심할 때 기본적으로 acetaminophen을 처방합니다.

Q: 지속적(persistent)으로 홍반이 남을 가능성은 없는지요?

A: 그렇게 홍반이 생기더라도 1 개월이 지나면 대부분 소실 됩니다.

Q: 약물이 각질세포(keratinocyte)뿐만 아니라 멜라닌세포(melanocyte)나 다른 세포에도 특이적으로 흡수되는지 궁금합니다. 그래서 상피 내 흑색종(melanoma in situ)에 도포하거나 얼굴의 악성흑색점이 큰 환자 및 이형성 세포(dysplastic cell)가 아닌 피부 질환에도 효과가 있을지 궁금합니다.

A: 피부 장벽이 손상된 세포라면 종양세포(neoplastic cell)나 비종양 세포(non-neoplastic cell) 모두에 ingenol mebutate gel이 침투할 가능성이 크다고 생각합니다.

Q: 최대 도포 사이클이 3회까지인데 혹시 그 이상으로 권고되는 횟수나 사이클이 있는지요?

A:
논문에 따라 1개월 간격으로 도포 하거나 11주 후에 평가한 후 남아있는 병변에 대해 도포한다고 알고 있습니다. 아직까진 정해진 도포 사이클은 없습니다. 개인적으로 다음 치료는 1개월 후에 평가하며 남아있는 병변에 대해 냉동치료 등 다른 치료법 사용을 병행하고 있습니다. 주의할 점은 이미 ingenol mebutate gel을 발랐으면 피부 상태는 소파술을 했을 때 잘 벗겨지는 상태가 되므로 유념하고 치료해야 할 것 같습니다.

Q: 성기사마귀(condyloma acuminatum)에 실제로 적용하신 사례가 있습니까? 또, 눈 주변을 치료할 때 부종 외에 더 심각한 이상반응이 나타나는 지요?

A: 콘딜로마 점막에는 반응이 심하다는 것이 사실이어서 논문에서는 1회만 바르라고 돼 있습니다. 눈가에 병변이 있는 경우 통증과 시력 이상 때문에 저는 도포를 꺼립니다. 얇은 피부에 바를 때는 생각 이상으로 환자가 고통을 느낍니다. 또한 ingenol mebutate의 흡수에는 피부 장벽 손상과 연령에 따른 피부 두께 차이가 물론 영향을 줄 수 있겠지만 논문에서 설명하기로는 P-glycoprotein이 흡수 정도를 결정한다고 했습니다. 그렇다면 P-glycoprotein이 어느 정도 발현돼는지를 예측하는 것이 도움이될 것 같은데 아직까지 P-glycoprotein의 발현 정도를 알 수 있는 방법은 없는 것 같습니다. 또한 세포의 분화 정도와 도포하는 농도에 따라 차이를 보입니다.

Q: 분화된 세포나 미분화된 세포에서 반응도에 차이가 있다고 하셨는데 자세한 설명을 부탁 드립니다.

A: 분화가 잘 돼 있는 각질세포는 정상적인 각질세포와 유사하게 보이는 부분에서 ingenol mebutake gel을 같은 농도를 도포했을 때 세포 괴사를 일으키는 확률이 더 줄었고, 반대로 분화가 돼있지 않은 광선각화증과 같은 병변의 경우에는 같은 농도일 때 오히려 세포 괴사를 더 많이 일으켰습니다.

Q: Ingenol mebutate gel의 임상 시험이 주로 서양인 대상이었다 보니 농도나 도포 방법이 동양인에게 잘 맞지 않다고 보시는 지 궁금합니다.

A: 제품이 서양에서 먼저 출시돼 임상 시험도 유럽에서 많이 진행됐는데 동양인 피부에 맞는 용량과 도포 방법들은 앞으로 우리가 좀 더 해결해 나가야 할 숙제라고 생각합니다. 

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