WHO "15세 미만에 2도스 전략 근거·비용효과·실용성 고려"
서바릭스 2회접종, 3회·타 백신 대비 면역원성 우수 또는 비열등
15세 미만 여성에서 자궁경부암 예방백신 2회접종의 새로운 기류가 형성되면서, HPV(인유두종바이러스) 백신전략 선택과 관련한 임상현장의 반응이 주목된다.
백신접종의 주요타깃인 9~13세 연령대 소녀들에게 기존보다 횟수를 줄인 2도스(dose) 전략이 권고됨에 따라, 안전성과 함께 상대적으로 강력한 효과에 가중치가 부여되지 않겠냐는 분석이다.
이에 따라 현재 임상에 적용되고 있는 자궁경부암 백신의 유효성 근거, 특히 서바릭스 2회접종 전략이 새롭게 조명받고 있다. 서바릭스는 2회접종은 주요 연구를 3회접종은 물론 타 백신전략과 비교해 우수하거나 대등한 항체역가를 갖는 것으로 보고된 바 있다.
△ WHO, 15세 미만 2회접종 유효성 유지·비용부담↓
세계보건기구(WHO)는 지난해 업데이트된 자궁경부암 백신 성명서를 통해 9~13세 연령대가 1차타깃 그룹이라는 점을 명시, 이들에게 자궁경부암 백신 2회접종을 권고했다. HPV 백신은 2가 예방백신 서바릭스(HPV 16·18형)와 4가 예방백신 가다실(HPV 6·11·16·18형)이 임상에 적용되고 있다.
WHO는 "HPV 백신은 바이러스 노출경험이 없는 경우에 가장 효과적이기 때문에, 1차타깃 그룹인 9~13세 여성 연령대에 우선 순위를 둬야 한다"며 "백신 면역원성의 비열등성을 입증한 근거에 대한 검토와 비용효과 및 실용적 이점 등을 고려해 이전의 3회접종을 2회로 변경해 권고한다"고 밝혔다.
구체적으로는 15세 미만 여성에서 2가와 4가 HPV 백신 모두 0, 6개월 기간의 2회접종 스케줄이 권고됐다. 동시에 그 이상에 해당하는 청소년 또는 젊은 연령대인 18~26세 여성그룹을 2차타깃으로 규정하고 3회접종을 권고하고 있다.
△ 2·4가백신 모두 안전···유효성은?
두 백신의 안전성에는 전반적으로 문제가 없다는 인식 하에 면역원성 등 유효성을 선택의 주요한 기준으로 삼고, 관련 데이터를 공유한 것이다.
성명서에 따르면, 2가백신은 3상임상에서 HPV 16·18형과 연관된 감염 및 자궁경부 병변에 우수한 유효성을 갖추고 있다. 특히 HPV 유형과 관계 없는 CIN3(자궁경부상피내신생물)에 대해서는 TVC-naive군(HPV에 감염된 적이 없었던 그룹) 분석에서 93.2%로 높은 유효성을 보였다는 설명이다.
TVC(Total Vaccinated Cohort)군 분석에서는 HPV 유형과 관계 없는 CIN3에 대한 유효성이 45.6%였다. 4가백신도 3상임상을 통해 HPV에 감염된 적이 없는 경우에서 HPV 16·18형에 의한 CIN3 병변의 예방효과를 입증했다.
HPV 유형에 관계 없는 CIN3에 대한 유효성은 ITT-naive군(HPV에 감염된 적이 없었던 그룹)에서 43.0%, ITT군(Intention-To-Treat analysis)에서 16.4%를 나타냈다.
성명은 또한 "(자궁경부암 예방과 관련해) 두 백신이 9~15세 연령대 소녀들에서 가장 높은 항체반응을 보인다"고 설명했다. 장기적인 유효성과 관련해 2가백신은 항체반응양성(seropositivity)이 100%로 최소 8.4년 동안 높은 항체가(antibody tires)를 유지한다.
4가백신은 최소 8년 동안 높은 항체가를 유지하는 가운데 항체양전율(seropositivity rate)이 IgG 분석에서 94.3%·89.4%·99.5%·88.8%(HPV 6·11·16·18형), cLIA 분석에서 88.4%·89.4%·99.5%·88.8%였다.
성명은 두 백신의 면역원성에 대한 1 대 1 비교결과도 소개했다. HPV 16형과 18형의 중화항체(neutralizing antibodies) 형성과 관련해서는 2가백신이 4가백신에 비해 각각 3.7배와 7.3배씩 높았다(18~26세에서 1차접종 후 7개월 시점).
48개월 후 항체역가(GMTs) 역시 모든 연령군에서 2가백신의 수치가 더 높았다(HPV 16형 2.0~5.2배, 18형 8.6~12.8배). 또 4가백신의 경우 10가지 HPV 유형에 있어 HPV 31형에서만 통계적 유의성에 도달한 반면, 2가백신은 모든 임상군에서 HPV 31·33·45형이 6개월 지속감염과 CIN2에 대해 통계적으로 유의한 교차예방 효과를 나타냈다.
△ 2회접종 효과
2가백신 서바릭스는 기존의 3회접종뿐 아니라 2회요법 임상적용의 근거가 되는 다수의 연구를 보유하고 있다. 대표적인 사례가 HPV-070, HPV-071 연구다. 이들 연구에서 기존 3회접종 또는 4가백신 대비 2회요법의 유효성과 안전성을 보고하고 있다.
2014년 유럽소아감염병학회(ESPID) 학술대회에서 발표된 무작위·오픈라벨·다기관 3상임상인 HPV-070 연구에서는 소아·청소년 대상 2가백신 2회접종과 젊은 성인여성에서의 3회접종 전략의 면역원성 비열등성을 ELISA 항체반응으로 평가했다.
2회접종군은 9~14세 연령대에게 0, 6개월(534명)과 0, 12개월(394명)의 전략이 적용됐다. 3회접종군(427명)은 15~25세 연령대에게 0, 1, 6개월 접종이 이뤄졌다.
1차접종 후 7개월째 ELISA 항체반응으로 평가한 결과, 2회와 3회접종 그룹의 항-HPV-16/18 반응은 대등한 것으로 나타났다. 특히 PBNA로 측정한 중화항체반응은 0, 6개월과 0, 12개월 2회접종군에서 더 높았다.
HPV-16/18에 대한 T세포 및 B세포 반응도 양 군에서 비슷했고 기타 안전성 프로파일도 임상적으로 수용 가능한 정도에 머물렀다.
HPV-070에 대한 사후분석에서는 7개월째 프로토콜 면역원성(accroding-to-protocol for immunogenicity, ATP-I) 코호트에서 2회접종군(0, 6개월) 49명과 3회접종군 45명을 선정해 분석이 이뤄졌다.
그 결과 항-HPV-16 평균 결합활성 지수(avidity index, AI)는 2회접종군에서 88.8%(95% CI 86.9~90.9%), 3회 접종군에서 92.8%(89.8~96%)였다. 항-HPV-18 AI는 각각 89.6%(86.9~92.3%)와 84.8%(81.8~88%)로 나타나 항체 결합활성 정도 역시 유사한 것으로 입증됐다.
가장 최근에 발표된 다기관 3상임상인 HPV-071 연구(Human Vaccines & Immunotherapeutics 2015년 6월 10일 온라인판)는 여기에서 한 발 더 나아갔다. HPV-16/18 AS04 2가백신 2회접종 전략의 HPV-6/11/16/18 4가백신 2회 또는 3회접종 대비 비열등성 또는 우수성을 평가한 것으로, 모든 접종군이 9~14세를 대상으로 했다.
대상 환자들은 무작위로 2가백신 0, 6개월 2회접종군(HPV 2D)과 4가백신 0, 6개월 2회(qHPV 2D) 또는 0, 2, 6개월 3회접종군(qHPV 3D)으로 분류됐고, 각 접종군의 ATP-I 코호트 및 전체 백신 코호트(total vaccinated cohort)에서 ELISA와 PBNA 항체반응의 비열등성 또는 우위성을 평가했다. T세포 또는 B세포 중화면역반응, 이상반응 및 안전성도 함께 관찰됐다.
7개월째 평가에서 2가백신 2회접종의 항-HPV-16/18 ELISA 반응은 비열등했고, 일부에서는 4가백신 대비 우위성도 보였다. 이 중 전체 백신 코호트(1075명)만 대상으로 분석했을 때 qHPV 3D 대비 HPV 2D군의 항-HPV-16/18 ELISA 반응은 1.69배(1.49-1.91), 항-HPV-18 ELISA 반응은 4.52배(3.97-5.13) 높았다.
qHPV 3D군과 비교했을 때는 각각 1.72배(1.54-1.93), 3.22배(2.82-3.68)였다. 전반적으로 2가백신 2회접종의 비열등성 및 우위성은 12개월째까지 지속됐고, 이상반응 및 안전성 평가에서도 추가적인 위험은 나타나지 않았다.
△ 서바릭스 9~14세 2회접종 승인
서바릭스는 현재 HPV 16·18형에 의한 자궁경부암의 예방을 적응증으로 사용되고 있다. 여기에 HPV 16·18형의 의한 일시적·지속적 감염, 유의성이 불확실한 비정형 편평세포(ASC-US)를 포함하는 세포학적 이상, 자궁경부 상피내종양(CIN 1, 2, 3), 외음부 상피내종양(Vulvar intraepithelial neoplasia(VIN)) 2, 3과 질 상피내종양(Vaginal intraepithelial neoplasia(VaIN)) 2, 3의 예방에도 적응증을 두고 있다.
한편 서바릭스는 지난해 식약처로부터 9~14세 여아 대상에게 2회접종 요법으로 승인을 받았다. 4가백신은 9~13세에 승인됐다.