김병준 교수의 말처럼 심부전 입원율과 관련한 우려를 풀어줄 만한 '신상' 연구인 EXAMINE 하위분석연구와 TECOS 연구가 6월 5~9일까지 미국 보스턴에서 열린 2015년 미국당뇨병학회 연례학술대회(ADA 2015)에서 발표되면서 전 세계 전문가들의 눈과 귀를 집중시켰다.

먼저 급성 관상동맥증후군(ACS)을 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 알로글립틴의 심혈관계 안전성을 살펴본 EXAMINE 하위분석 결과를 살펴보자. 특히 이번 하위분석은 EXAMINE 연구에 참가한 대상군 중 안지오텐신전환효소(ACE) 억제제를 복용하는 환자를 무작위로 추려내 안전성을 살펴봤다.

그 결과, ACE 억제제를 복용 중인 환자에서 주요 심혈관계 사건 복합 평가변수는 알로글립틴군과 위약군이 유의미한 차이가 없었고, 심혈관질환으로 인한 사망 및 심부전으로 인한 입원율이 유사했다.

또 다른 하위분석 결과에서도 위약군 대비 허혈성 심질환 발생률과 심혈관계 질환으로 인한 입원율을 유의하게 증가시키지 않았다.

이는 TECOS 연구결과에서도 마찬가지였다. 심부전으로 인한 입원율이 시타글립틴(sitagliptin)군과 위약군 모두에서 3.1%로 나와 DPP-4 억제제가 심부전으로 인한 입원율을 높일 수 있다는 의심을 잠재우는 데 충분했다. 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관 사망률 역시 각각 7.3%, 7.2%로 큰 차이가 없었다.

이로써 TECOS 연구는 SAVOR-TIMI 53·EXAMINE 연구에서 드러났던 짧은 연구 기간과 심부전 위험성이라는 한계를 모두 극복했다는 평가를 받고 있다.

연구는 2008년 12월부터 2012년 7월까지 38개국 50세 이상 제2형 당뇨병 환자 1만 4735명을 시타글립틴군과 위약군으로 분류해 심혈관 안전성을 평가했다. 연구에 참여한 대상군은 약 11.6년간 당뇨병을 앓고 있었으며, A1C 6.5~8%, 심근경색증, 관상동맥재관류술, 관상동맥 50% 이상 협착, 허혈성 뇌졸중, 경동맥 50% 이상 협착, 말초동맥질환을 동반하고 있었다.

연구팀은 1·2차 심혈관 종료점에서 세부적인 인자인 △심혈관 사망 △비치명적 심근경색증 △비치명적 뇌졸중 △모든 원인으로 인한 사망 △심부전으로 인한 입원 또는 심혈관 사망 등을 통합적으로 평가했다. 특히 모든 원인으로 인한 사망률을 알아본 기간은 3.02년으로 1차 심혈관 종료점과 2차 심혈관 종료점 관찰 기간이 각각 2.84년, 2.87년인 것과 비교했을 때 가장 긴 기간을 할애했다.

세부적인 결과를 살펴보면, 이전 연구들과 마찬가지로 심혈관 위험도는 높이지 않았다. 1차 심혈관 종료점을 평가한 결과 시타글립틴군 11.4%, 위약군은 11.6%로 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중, 불안정 협심증으로 인한 입원율 등이 두 군에서 유의미한 차이가 없었고, 2차 심혈관 종료점 결과 역시 시타클립틴군과 위약군이 10.2%로 모두 같았다.

아울러 모든 원인으로 인한 사망률은 시타글립틴군 7.5% 위약군 7.3%, 심혈관 사망률은 각각 5.2%, 5%로 비슷한 수치를 나타냈다.

이와 함께 급성 췌장염 발생 건수가 시타글립틴 군에서 23건 위약군에서는 12건으로 나왔지만, 발생률로 봤을 때는 각각 0.3%, 0.2%로 유의미한 차이가 없었다. 췌장암 역시 0.1%, 0.2%로 증가하지 않았다.

경희의대 전숙 교수(경희대병원 내분비내과)는 "SAVOR-TIMI 53와 EXAMINE 연구를 비롯한 몇몇 연구에서 DPP-4 억제제가 심부전 입원율을 증가시킨다고 나오면서, 처방해도 괜찮을까라는 불안감이 존재했던 것은 사실"이라면서 "하지만 올해 DPP-4 억제제 성분 중에서도 가장 많이 쓰이고 있는 시타글립틴군을 대상으로 한 연구결과에서 '심부전 환자의 입원율을 증가시키지 않는다'고 밝혀지면서, 심부전 문제에 있어서는 어느 정도 실마리를 푼 셈"이라고 설명했다.

CAROLINA·CARMELINA  연구가 힘 실어줄까

이처럼 올해 TECOS 연구와 EXAMINE 하위분석 연구가 발표되면서 심부전 위험을 증가시키는 데 있어서 DPP-4 억제제에 대한 클래스 효과(Class effect)보다는 개별 약제의 특성이라는 의견에 힘이 실리는 분위기다.

하지만 일부에서는 2018년 발표 예정 중인 리나글립틴(linagliptin)과 심혈관 안전성을 알아본 CAROLINA 연구(2018년 9월) CARMELINA 연구(2018년 1월)결과들을 지켜봐야 한다는 신중론도 나오고 있다.

김병준 교수는 "리나글립틴 연구결과를 통해, DPP-4 억제제가 심혈관계 질환과 함께 심부전 안전성 역시 입증될 수 있을지 관심이 큰 것은 사실이다. 그만큼 전문가들이 더 많은 에비던스를 확보해 처방에 조금 더 신중을 기하겠다는 의지"라고 강조했다.

특히 CAROLINA 연구는 SU 계열의 글리메피리드(glimepiride)의 심혈관계 안전성을 직접 비교한다. 현재까지 국내에 출시된 DPP-4 억제제 중 장기적인 심혈관계 안전성 입증을 위해 위약이 아닌 타 당뇨병 치료제와 직접 비교한 연구가 없었다는 점에 이목이 더욱 집중된 상태다.

대상군은 43개국 심혈관계 질환에 취약한 제2형 당뇨병 환자 약 6000여 명을 대상으로 한다. 심혈관계 질환에 취약한 환자란 혈관 합병증 및 알부민뇨와 같은 말단기관 손상 경험이 있는 경우, 나이가 70세 이상인 경우, 2개 이상의 심혈관계 질환 위험 요인을 가지고 있는 경우를 뜻한다.

이번 연구의 1차 종료점은 심혈관질환으로 인한 사망이나 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 불안정형 협심증 등이 최초로 발생하는 시점을 평가한다.

이를 통해 리나글립틴과 글리메피리드 치료가 장기적으로 심혈관질환 유발과 사망률에 영향을 미치는지에 대해 집중 분석한다. 여기에 더해 이 연구에서는 체중증가와 저혈당을 포함해 혈당 감소 효과에 대해서도 검증할 것으로 알려졌다.

역시 2018년 발표를 앞둔 CARMELINA 연구는 24개국 500개 이상의 임상센터에서 성인 제2형 당뇨병 환자 8000여 명을 대상으로 진행된다. 이번 임상의 1차종료점은 치명적인 뇌졸중 및 심근경색(MI)을 포함한 심혈관계 이상으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 불안정형 협심증(AP)에 따른 입원이 처음 나타날 때까지의 시간이다.

그렇다면, CAROLINA·CARMELINA 연구의 결과를 어느 정도 예상해 볼 수 있을까? 김 교수는 "리나글립틴을 대상으로 한 두 연구에서도 대동소이한 결과가 나올 것"이라고 조심스레 예측했다.

이어 "심부전증 진단을 받은 환자에서 DPP-4 억제제를 사용한다고 입원을 더 늘리지 않고 사망률 역시 증가시키지 않는다는 결과가 나오면서, 심부전 환자가 약제를 복용해도 괜찮다는 정론이 어느 정도 생겼다. 이러한 결과를 통해 리나글립틴 연구결과에도 관심이 집중됐는데 향후 결과를 지켜볼 필요가 있다. 결국 시간 싸움"이라고 말했다.