신규 P2Y12 억제제 티카그렐러가 PLATO, ATLANTIC, PEGASUS-TIMI 54 연구 등을 거치면서 급성관상동맥증후군(ACS) 환자의 급성기·단기·장기치료 전반을 커버할 수 있는 전천후 항혈소판요법으로 부각되고 있다.

최근 발표된 국내외 가이드라인들은 ACS 환자에게 급성기부터 시작해 12개월간의 이중항혈소판요법(DAPT)을 권고하고 있다. DAPT 전략에 가장 흔히 사용되는 표준요법은 아스피린과 P2Y12 억제제의 병용요법. 특히 P2Y12 억제제의 선택에 있어서는 새롭게 등장한 직접·가역적 P2Y12 억제제인 티카그렐러가 우선적으로 언급된다.

권고안의 변화는 ACS 환자에서 클로피도그렐 대비 티카그렐러의 1년 치료효과를 입증한 PLATO 연구에 근거한다. 티카그렐러는 ACS 환자에서 급성기 및 단기치료의 임상혜택을 입증받으면서 항혈소판치료 변화의 중심에 서 있다. 또한 ATLANTIC 연구를 거치면서 ACS 급성기 환자에서 투여시기를 보다 앞당기는 전략의 타당성을 입증받은 바 있다.

티카그렐러는 여기에 머무르지 않고, 또 다른 근거를 제시하며 ACS 급성기 및 단기치료에 이어 1년 이상 장기치료 전략의 임상적용을 현실화시키고 있다. 최근 발표된 PEGASUS-TIMI 54 연구가 그 주인공으로, 학계는 이에 기반해 가이드라인의 DAPT 권고안이 1년에서 그 이상 장기치료로 방향을 틀 것이라고 전망했다.

PLATO 티카그렐러 ACS 후 1년 치료 근거

티카그렐러는 체내 흡수된 후 여타 생체변화 과정을 거치지 않고 직접, 그리고 가역적으로 P2Y12 수용체를 억제하는 차별화된 기전의 신규 항혈소판제다. 때문에 기존의 표준요법인 클로피도그렐과 비교해 빠르고 강력한 항혈소판 효과를 일관되게 유지하는 것으로 알려져 왔다. 이 같은 기전상의 효과를 실제 임상에서 확인한 대표적인 사례가 바로 PLATO 연구다.

연구는 ACS로 입원한 환자 1만 8000명 이상을 대상으로 티카그렐러와 클로피도그렐의 심혈관사건 예방효과 및 안전성을 비교·검증했다. 티카그렐러는 클로피도그렐 대비 출혈 부작용 위험을 늘리지 않은 가운데 유의한 심혈관사건 감소효과를 나타냈다. 특히 항혈소판제 가운데 처음으로 사망률을 유의하게 낮췄다.

PLATO 연구를 두고 전문가들은 기존의 P2Y12 억제제와 대비되는 몇 가지 결과에 주목하고 있다. 출혈위험과 사망률이다. 첫째 PLATO에서는 티카그렐러 치료와 주요출혈 위험증가의 연관성이 없었다.
이에 대해 전문가들은 티카그렐러의 가역적 작용기전이 중요한 이점이 될 수 있다는 것을 보여준다고 평했다. 둘째로 PLATO 연구에서는 처음으로 P2Y12 억제제의 사망률 감소혜택이 보고됐다. 티카그렐러 치료군의 사망 위험이 클로피도그렐군 대비 22% 감소한 것이다. 전문가들은 "티카그렐러가 출혈에 의한 사망을 늘리지 않고 허혈사건에 의한 사망위험을 줄이면서 전체 사망률을 낮출 수 있었을 것"이라고 설명했다<표>.

ATLANTIC 급성기 투여 빠를수록 혈전증 더 줄여

PLATO 연구가 ACS 발생 후 입원한 환자들에서 티카그렐러의 임상혜택을 보았다면, 2014년 보고된 ATLANTIC 연구는 투여시기를 보다 앞당겨 증상 발생 후 병원도착 전에 티카그렐러를 투여했을 때 결과가 어떻게 달라질지를 보았다. ACS 급성단계에서 항혈소판제 투여시기를 조금이라도 더 빨리 가져갔을 때 환자의 예후를 개선할 수 있느냐를 검증한 것이다.

PLATO 연구를 통해 직접·가역적 P2Y12 수용체 억제기전이 빠르고 강력한 항혈소판 효과를 일관되게 발휘하도록 했고 궁극적으로 심혈관사건 위험을 낮추는 데 기여한 것으로 확인된 만큼, 이에 근거해 보다 빠른 항혈소판 효과의 임상혜택을 보고자 했다.

연구는 증상발현 후 구급차에서 심전도 검사(ECG)를 통해 ST분절 상승 심근경색증(STEMI)으로 진단된 환자들을 대상으로 했다. 환자들을 병원도착 전 구급차에서 티카그렐러(부하용량 180mg)를 투여하고 병원도착 후 위약(부하용량)으로 치료하는 pre-hospital 그룹(909명) 또는 구급차에서 위약을 투여받고 병원도착 후 티카그렐러로 치료하는 in-hospital 그룹(953)으로 무작위 배정했다.

PCI 후 스텐트 혈전증에 있어 두 그룹 간에 유의한 차이가 있었다. PCI 후 30일 시점에서 스텐트 혈전증 빈도는 pre-hospital 그룹의 상대위험도가 81%나 낮았다(hazard ratio 0.19, P=0.0225). In-hospital군 대비 pre-hospital군에서 PCI 후 24시간(0% 대 0.8%)과 30일 시점(0.2% 대 1.2%) 모두에서 스텐트 혈전증이 감소했다. 즉 구급차에서 티카그렐러를 투여한 것이 혈전증 발생위험을 낮춘 것이다.

PEGASUS-TIMI 54 티카그렐러 1년 이상 장기치료 가능

　최근까지만 해도 ACS 환자에서 1년 이상의 DAPT 장기치료 효과를 명확히 규명한 사례는 없었다. 이 문제에 답을 준 것이 바로 PEGASUS-TIMI 54 연구다. 심근경색증 후 1년가량이 지나 안정된 상태의 환자들에게 아스피린에 더해지는 P2Y12 억제제 티카그렐러 전략을 장기적으로 지속할 경우 최대 3년까지 심혈관사건 예방효과를 이어 갈 수 있는 것으로 보고됐다.

연구는 기존에 ACS 환자에서 확인된 티카그렐러 급성 및 단기치료의 심혈관사건 예방혜택이 심근경색증 후 안정된 상태의 환자들을 대상으로 한 장기간 치료에서도 가능할 것인가를 보았다는 것이 특징이다. 심근경색증 발생 1년 후 환자에게 이 DAPT 요법을 적용했을 때 장기적으로 임상혜택을 유지할 수 있을 것이라는 가설을 검증키 위해 무작위·대조군 임상연구(RCT)를 진행한 것.

환자들은 연구시작, 즉 무작위 배정이 이뤄지기 최소한 1~3년 전에 심근경색증을 경험한 경우로 고령·당뇨병·다혈관 관상동맥질환·만성 신장질환 중 적어도 한 가지의 위험인자를 갖고 있는 고위험군을 대상으로 했다. 총 2만 1162명의 환자들이 아스피린에 더해지는 티카그렐러 1일 2회 90mg, 티카그렐러 1일 2회 60mg, 또는 위약 그룹으로 무작위 배정됐으며 33개월(중앙값)의 관찰이 이뤄졌다. 1차 종료점은 심혈관 원인 사망·심근경색증·뇌졸중의 복합빈도를, 안전성과 관련해서는 TIMI 주요출혈 위험을 평가했다.

3년 시점에서 티카그렐러 90mg과 60mg 그룹의 1차 종료점 빈도가 각각 7.85%와 7.77%로 모두 위약군(9.04%)과 유의한 차이를 나타냈다. 티카그렐러 90mg군은 위약군 대비 심혈관사건 상대위험도가 15%(hazard ratio 0.85, P=0.008), 60mg군은 14%(0.84, P=0.004) 낮았다. 연구팀은 "티카그렐러의 임상혜택이 치료초기부터 위약군과 차이를 보였으며, 이 효과가 연구종료 시점까지 유지됐다"고 밝혔다<그림>.

주요출혈 위험은 티카그렐러 90mg군 2.60%(hazard ratio 2.69, P＜0.001)와 60mg군 2.30%(2.32, P＜0.001)로 위약군의 1.06%와 비교해 높았다. 반면 두개내출혈 또는 치명적 출혈 위험은 0.63%(1.22, P=0.43), 0.71%(1.20, P=0.47), 0.60%로 세 그룹 간에 유의한 차이가 없었다.