ARB 계열 약물 중 최초로 효과 증명…ACE 억제제 대체약물로 유망
최근 미국에서 열린 `AHA 연례학술대회`에서 Marc A Pfeffer(Brigham and Women`s
Hospital, USA) 교수가 안지오텐신 수용체 차단제인 Valsartan(디오반?, 노바티스)과 안지
오텐신 전환효소 억제제인 captopril은 급성 심근경색 후의 고위험군 환자들에서 사망률과 심
혈관계 사건을 감소시키는 데 똑같이 효과적이라는 VALIANT(VALsartan In Acute
myocardial iNfacTion trial) 연구 결과를 발표해 관심을 끌었다.
안지오텐신 수용체 차단제(ARB)인 valsartan(디오반?, 노바티스)과 안지오텐신 전환효소
(ACE) 억제제인 captopril은 급성 심근경색 후의 고위험군 환자들에서 사망률과 심혈관계 사
건을 감소시키는 데 똑같이 효과적이라는 것이 VALIANT(VALsartan In Acute
myocardial iNfacTion trial) 연구 결과 밝혀졌다.
그러나 각각의 단독요법에 비해 valsartan과 captopril의 병용 투여는 생존율을 개선시키지
못하며 부작용만 증가시킨다.
ACE 억제제의 역할
심부전이나 좌심실 기능부전을 동반한 급성 심근경색의 병력이 있는 환자는 사망 또는 주요
비치명적 심혈관계 사건의 발생 위험이 높다고 알려져 있다. ACE 억제제는 심근경색 후 위험
을 최소 20% 감소시켜 준다.
고위험군 환자를 대상으로 한 위약대조 연구로서, 심근경색의 급성기와 장기간의 유지 치료
기간 동안 ACE 억제제 요법을 사용한 SAVE(Survival and Ventricular Enlargement),
AIRE(Acute Infarction Ramipril Efficacy), TRACE(Trandolapril Cardiac Evaluation)
등의 임상시험 결과 모두 생존율에서 유의한 이점이 있었으며, 임상시험의 메타분석에서는
ACE 억제제가 사망 위험 감소 26%, 심부전으로 인한 재입원 위험 감소 27%, 재경색의 위
험 감소 20%, 사망·심근경색 또는 심부전으로 인한 재입원 위험 감소 25%를 나타냈다.
VALIANT 연구를 시작한 이래로, captopril과 ARB를 비교하는 임상시험인 OPTIMAAL
(Optimal Therapy in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist
Losartan)과 ELITE II(Losartan Heart Failure Survival Study)에서는 ARB가 ACE 억
제제만큼 효과적이라거나, 또는 더 우수하다는 것을 증명하지는 못했다.
연구 디자인
VALIANT 연구는 심근경색 후 고위험군 환자들에 있어서 valsartan과 captopril, 그리고 이
두 가지 약물의 병용요법으로 장기간 치료했을 때의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 실시
한 다기관, 이중맹검, 무작위, 활성대조, 평행군 연구이다. ACE 억제제 중에서 captopril이
심근경색 후 조기 치료 개시 연구 및 장기간 연구에서 모두 생존율이 우수하고 가장 많이 연구
되었던 약물이기 때문에 captopril을 ACE 억제제 대조 약물로 사용하였다.
연구 대상 환자
VALIANT 연구는 심근경색 후 환자를 대상으로 지금까지 실시된 연구 중에서 가장 대규모의
연구로서, 전세계적으로 24개국, 931개 기관의 14,703명의 환자가 이 연구에 등록되었다.
모든 환자들은 박출계수(EF)≤35%의 좌심실 기능부전, 또는 급성 심부전의 증상 및 증후, 또
는 두 가지 모두를 동반한 급성 심근경색이 있는 환자였다.
고혈압, 크레아티닌>2.5㎎/dL, 또는 이전에 ACE 억제제 또는 ARB에 대해 불내성을 보였던
환자들은 이 연구에서 제외되었다.
용법 용량
환자들은 다음 3가지 치료법 중의 하나에 무작위로 배정하였으며, 3개월 동안 용량을 상향 조
정하면서 적정하였다.
1. Valsartan 20㎎ 1일 2회, 160㎎ 1일 1회까지 적정(n=4090)
2. Captopril 6.25㎎ 1일 3회, 50㎎ 1일 3회까지 적정(n=4090)
3. Valsartan 20㎎ 1일 2회 + captopril 6.25㎎ 1일 3회, valsartan 80㎎ 1일 2회 +
captopril 50㎎ 1일 3회까지 적정(n=4885)
무작위화할 때 다른 ACE 억제제와 ARB의 투여는 중단하였으나, 70.4%의 환자는 베타 차단
제를 계속해서 복용하고 있었고, 91.3%는 아스피린을, 그리고 24.8%는 다른 항혈전제를 계
속해서 복용하고 있었다. 치료 지속기간(중앙값)은 24.7개월이었다.
사망률과 유병률
VALIANT의 1차 연구종료점인 모든 원인으로 인한 사망률은 valsartan 투여군에서
19.9%, captopril 투여군에서 19.5%, 병용요법군에서 19.3%였다. Valsartan이
captopril 단독요법에 비해 더 우수하거나 더 열등하다고 간주할 수는 없으므로, 활성약대조
동등성(noninferiority) 시험을 실시한 결과, valsartan이 captopril에 비해 열등하지는 않
다는 것이 intention-to-treat와 per-protocol 분석을 통해 증명되었다<그림 1>.
Valsartan의 효과는 captopril의 효과의 약 99.6% 정도로 추정되고 있다. 2차 연구종료점
인 심혈관계 사망, 심근경색, 심부전, 또는 심혈관계 사망, 심근경색, 또는 심부전으로 인한 입
원 등 복합 연구종료점은 세 가지 치료군에서 비슷하였다<그림2,3>.
안전성과 내약성
각각의 단독요법군에서는 대략 55%의 환자들이 용량 적정을 통해 목표로 하는 치료 용량에
도달할 수 있었으나, 병용요법군의 환자에서는 목표 용량에 도달하는 것이 쉽지 않았다.
부작용으로 인한 약물 치료 중단은 valsartan 투여군에서 가장 낮았다<그림 4>. 병용투여군
의 환자들은 어떤 이유에서든지 치료 중단이 더 많았고, 이러한 환자들의 많은 수는 약물과 관
련한 부작용으로 인해 치료를 중단하였다.
Captopril 투여군의 환자들에서 기침, 발진, 미각 상실 등이 더 많이 나타났고, 반면
valsartan 투여군에서는 저혈압과 신장 기능부전이 더 많이 나타났으나 심각한 신장 부작용
은 없었다. Valsartan 160㎎ 1일 2회 투여군은 captopril 50㎎ 1일 3회 투여군에 비해 약
간 높은 고혈압을 저하시키는 효과가 나타났다. Valsartan과 captopril 병용요법군의 부작용
은 각각의 약물을 단독으로 투여한 경우의 부작용의 합과 같았다.
연구 결과
VALIANT 연구는 급성 심근경색과 수축기 기능부전 환자에서 ARB와 ACE 억제제의 역할에
대한 획기적인 연구로서, 결론적으로 ARB는 급성 심근경색 및 수축기 기능부전 환자에서
ACE 억제제와 동등한 효과를 나타낸다. 또한 만성 심부전 환자에서는 ACE 억제제가 여전히
1차 선택제이며, 이들 환자에게는 ARB에 ACE 억제제를 추가하거나, 또는 그 반대로 투여하
면 이점보다는 부작용만 증가할 수 있다.
VALIANT에서 사용된 valsartan은 captopril에 비해 4~6배 고가이므로, ACE 억제제는 급
성 심근경색 후 고위험군 환자에 있어서 여전히 논리적으로는 1차 선택제라고 할 수 있다. 그
러나, VALIANT 연구 결과에서 보듯이 급성 심근경색 후 환자에서 사망 및 심혈관계 사건 위
험을 감소시키는 데 있어서 valsartan이 안전하고 ACE 억제제와 동등한 효과를 갖는 대체
치료약물이라는 것이 증명되었다는 것은 환영할 만한 소식이다.
정리·학술팀 최윤미