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Ingenol mebutate의 효능
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[0호] 승인 2015.06.12  10:01:37
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박현선
서울의대 교수
보라매병원 피부과
최근 'Ingenol mebutate의 효능'을 주제로 심포지엄이 개최됐다.
서울의대 박현선 교수가 강연한 후 질의응답이 이어졌다.
본지에서는 이날의 강연 및 질의응답 내용을 요약·정리했다.










광선각화증 치료에 대한 최신지견

Ingenol mebutate의 작용기전 및 사용법
피부 종양을 비롯한 피부 병변 치료에 전통적으로 사용돼 온 Euphorbia peplus라는 식물에서 복잡한 추출 과정을 통해 얻은 성분이 바로 ingenol mebutate다. Ingenol mebutate는 크게 두 가지 작용기전을 가진다. 첫 번째 작용기전은 도포 후 수시간 내에 나타나는 반응으로 이상이 있는 이형각질세포(dysplastic keratinocyte)에 선택적으로 반응해 미토콘드리아를 부풀리고 세포 괴사를 유발한다. 두 번째 작용기전은 도포 후 수일 내에 나타나는 염증 반응으로 protein kinase C를 활성화시키고 IL-8이 분비돼 호중구의 침윤이 일어난다. 또 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF)-α가 분비돼 종양 세포의 사멸을 유도하다. 이러한 두 가지 작용기전을 통해 ingenol mebutate는 피부질환 치료에 효과를 나타낸다.

얼굴 및 두피용 ingenol mebutate 겔의 농도는 0.015%로 1일 1회 3일간 25 ㎠ 면적에 도포해야 하고, 체부용 ingenol mebutate 겔의 농도는 0.05%로 1일 1회 2일간 25 ㎠ 면적에 도포해야 한다. 사용법은 튜브 하나를 손 위에 모두 짜 치료가 필요한 부위에 25 ㎠ 면적으로 펴 바른다. 바른 후에는 반드시 손을 비누로 씻어야 하며 도포한 겔이 마를 때까지 15분 정도 기다려야 한다. 겔을 바른 후 6시간 동안은 치료 부위를 씻거나 접촉하는 것을 피해야 하고, 샤워 직후 또는 취침 2시간 전에는 도포하지 않는 것이 좋다.

AK 치료법
Ingenol mebutate는 광선각화증(actinic keratosis, AK) 치료에 사용된다. AK는 주로 얼굴, 두피, 손에 발생하며 햇빛 노출로 인한 피부 손상 부위에 여러 개의 병변(multiple lesion)으로 나타나기도 한다. AK는 병변의 직접적 치료(lesion directed therapy)인 냉동요법(cryotherapy), 소파술(curettage), 표층 절제(shave excision) 등을 적용할 수 있다. 다른 방법으로는 필드 치료(field directed therapy)가 있다. 필드 치료는 병변의 직접적 치료에 비해 효과, 재발, 미용적 측면에서 모두 우수한 것으로 밝혀졌으며 이때 사용할 수 있는 국소 제제로 imiquimod, fluorouracil (5-FU), ingenol mebutate 등이 있다. 이외에 광역동 치료(photodynamic therapy) 등을 활용할 수도 있다.

AK의 1~20% 정도는 종양으로 진행될 위험을 가지며, 특히 편평상피암의 약 65%는 AK에서 기원하는 것으로 알려져 있다. AK는 종양으로의 진행 여부를 예측하기 힘들고 진행 속도가 빠르기 때문에 치료를 하지 않고 자연적으로 치유되기를 기다리는 것보다 치료를 바로 시작하는 것이 권장된다.

Ingenol mebutate는 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)에서 AK 치료제로 허가를 받았으나 한공각화증(porokeratosis), 보웬병(Bowen’s disease), 물사마귀(molluscum), 사마귀(wart), 피부암 등에 적용하는 것도 고려해볼 수 있다.

3상 임상연구
Ingenol mebutate 겔의 효과 및 안전성을 확인하기 위해 4개의 기관에서 AK 환자를 대상으로 57일간 무작위 이중맹검 위약-대조군 연구를 진행했다. 얼굴 및 두피에 AK 병변이 있는 환자 총 547명을 ingenol mebutate 겔 도포군과 위약군으로 나눠 효과 및 안전성을 비교한 결과, ingenol mebutate 겔 도포군과 위약군의 완전 치유(complete clearance) 비율은 각각 42.2%, 3.7%였고, 부분적 치유(partial clearance) 비율은 각각 63.9%, 7.4%로 확인됐다(p<0.001)<그림>.
 
   
 
홍반(erythema), 피부탈락(flaking), 가피(crusting), 부종(swelling), 수포(vesiculation), 궤양(ulceration)에 대한 점수를 각각 0~4점으로 부여한 후 합산해 국소 피부 반응(local skin response, LSR)을 평가한 결과, 4일째 LSR이 8점으로 가장 높았고 2주째 위약군과 비슷한 수준으로 감소했다. 57일째 위약군과 ingenol mebutate 겔 도포군의 색소 침착 정도는 유의한 차이를 보이지 않았고 치료와 연관된 흉터도 발생하지 않았다. 체부에 AK 병변이 있는 환자 총 458명을 대상으로 동일하게 연구를 진행한 결과, ingenol mebutate 겔 도포군이 위약군에 비해 완전 및 부분적 치유 비율이 모두 유의하게 높았으며(p<0.001), LSR은 3일째보다 7일째에 좀 더 높아지다가 2주째까지 피부 반응이 일부 남아있고 한 달째 기저치 수준으로 감소하는 것을 확인할 수 있었다(N Engl J Med. 2012;366:1010-9). 1년간의 장기간 유지 효과에 대해 분석한 연구에 의하면 완전 관해율이 44~87% 수준으로 유지되는 것으로 나타났다(JAMA Dermatology. 2013;149:666-70, AAD 2012 Poster 5620).

증례
88세 여성으로 이마 부위에 여러 개의 과각화성 피부 병변을 주소로 내원했다. 생검을 통해 AK로 진단했고, 국소적으로 AK 병변이 집중돼 있었으므로 ingenol mebutate 겔의 효과가 좋을 것으로 예상할 수 있었다. 도포 1일째 홍반과 약간의 부종이 관찰됐고 4일째 농포, 홍반, 부종이 관찰됐다. 11일째에는 피부 반응이 감소했으나 많은 가피가 형성됐고 한 달째에도 이러한 반응이 지속됐다. 그러나 8주째에는 색소 침착 등의 이상사례 없이 여러 개의 AK 병변이 모두 잘 치유됐다. 이 증례를 통해 ingenol mebutate 겔이 과각화성 AK에도 효과를 보인다는 점을 확인할 수 있었다.

54세 여성으로 단일 병변만을 가지고 있었다. 환자가 비교적 젊었기 때문에 사회적 활동 등을 고려해 25 ㎠ 면적에 도포하는 대신 병변 주변으로 0.5 ㎝ 정도의 여유를 두고 도포했다. 3일째까지 피부 반응이 심했고 3개월째 약간의 색소 침착이 남았으나 AK 병변은 비교적 잘 치유됐다.

Q&A
Q: Ingenol mebutate의 작용기전이 레이져에 의한 면역 반응 유도와 비슷한지요? 또 재발률 측면에서 필드 치료의 장점이 있습니까?
A: Ingenol mebutate의 작용기전 중 하나가 염증 반응이므로 큰 의미에서는 레이져의 면역 반응 유도와 유사하다고 볼 수 있습니다. 국소 제제들은 재발률 측면에서 이점을 보입니다.

Q: Ingenol mubutate로 인한 국소 피부 반응이 해소되기까지 소요되는 평균적인 시간 및 치료 완료 후 환자의 전반적인 만족도가 궁금합니다. 또 장기적인 흉터나 색소 침착이 유발되는지 궁금합니다.
A: 백인을 대상으로 한 연구에서는 피부 반응이 해소되기까지 소요되는 평균적인 시간을 2~4주 정도로 보고하고 있습니다. 국내는 대부분 고령의 AK 환자가 많고 상대적으로 피부가 더 약하기 때문에 피부 반응이 중등증~중증으로 나타나는 경향이 있습니다. 따라서 피부 반응이 해소되는 데 1~2개월 정도까지 소요되는 경우도 있습니다. 전반적인 환자의 만족도는 나쁘지 않은 편입니다. 장기적인 흉터는 AK에서는 아직 보고된 바가 없으며 색소 침착은 종종 나타나지만 시간이 지나면 대부분 개선됩니다.

Q: Ingenol mebutate는 병변 부위에만 선택적으로 작용하는지요?
A: 정상 세포에 미치는 영향은 미미하고 이상 세포에만 선택적으로 작용합니다.

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