이에 본지는 TECOS 연구 주요저자인 영국 옥스퍼드대학 Rury Holman 교수와 성균관의대 이문규 교수를 현지에서 만나 TECOS 연구의 의미와 향후 쟁점에 대해 들어봤다.

그밖에 췌장염 및 췌장암에서도 안전성을 확인할 수 있었다. 즉 TECOS 연구는 최초의 DPP-4 억제제인 시타글립틴의 안전성을 심혈관질환 병력이 동반된 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 대규모 연구에서 확인했다고 정리할 수 있겠다.

-'중립적'이라는 결과는 어떻게 해석해야 하나?
TECOS를 포함해 SAVOR-TIMI 53, EXAMINE 연구에서도 1차 심혈관 아웃컴을 평가한 결과 유해성도 없고 혜택도 없는 것으로 보고된 바 있다. 췌장염 및 췌장암에 대해서도 위험성이 없는 것으로 나타났다.
하지만 앞선 2개의 연구에서 심부전 위험도의 가능성이 제시된 가운데 TECOS 연구는 심부전 위험도의 의혹을 해소시켰다고 볼 수 있다. 특히 심부전이 제2형 당뇨병 환자에서 2번째로 빈번하게 발생하는 심혈관사건이라는 점을 고려할 때 더 의미가 있다고 볼 수 있다.

-DPP-4 억제제의 계열 효과(class effect)가 있는 것인가?
SAVOR-TIMI 53 연구에서는 심부전 입원 위험도가 27%, EXAMINE 연구에서 19% 증가한 것으로 보고된 반면 TECOS 연구에서는 0%로 나타났지만, 약물별 효과가 다를 수 있고 연구에 포함된 환자군이 다를 수 있다. 추가적인 연구가 필요한 부분이다.

-이번 연구로 향후 임상에 미치는 영향은?
일단 이번 연구가 나왔더라도 처방 경향에 영향을 주지 않을 것으로 보인다. 다만 향후 가이드라인의 DPP-4 억제제, GLP-1 수용체 작용제에 긍정적인 변화로 이어질 것으로 본다. 또한 일부 심혈관 위험성이 높은 환자에서도 자유로운 처방이 가능할 것으로 전망한다.

-3번째 DPP-4 억제제 심혈관 아웃컴 연구인데 지금까지 나온 결과를 종합하면?

이제까지 제시된 3개의 DPP-4 억제제 심혈관 아웃컴 연구 중에 가장 오래됐고 대규모로 진행된만큼 통계적인 영향력도 있다고 본다. ADA 2015에 앞서 공개된 탑라인(top line) 결과와 마찬가지로 시타글립틴 투여로 인해 추가적인 심혈관 안전성 문제는 발생하지 않았고 급성 췌장염, 췌장암, 중증 저혈당혈증 위험도도 낮춘 연구라는 점은 주목할만한 부분이다.

-ITT로 우위성을 분석했지만 혜택은 나타나지 않았는데?
혜택을 보기에는 3년이 단기간이다. 게다가 심혈관질환 치료 또는 예방약물이 아닌 혈당강하제이기 때문에 단기간에 심혈관혜택을 기대하는 것은 무리가 있다고 본다. 또 연구별로 환자군의 베이스라인 특성이 다르다는 점도 심혈관 혜택을 평가하는데 제한점이 될 수 있다.

-DPP-4 억제제의 심부전 위험도, TECOS를 기점으로 '없다'고 정리할 수 있나?
TECOS 연구만 놓고 본다면 DPP-4 억제제의 심부전 논란은 없다고 볼 수 있다. 하지만 SAVOR-TIMI 53, EXAMINE 연구를 고려할 때 심부전 위험성이 계열 효과인지 또는 각 약물의 특정한 부작용인지에 대해서는 아직 답을 내릴 수가 없다. 단 메타분석 관점에서는 심부전의 위험도가 낮아지는 경향을 보이기 때문에 전반적인 심부전의 위험도는 낮아진다고 볼 수 있다.

-심혈관 아웃컴 연구라서 췌장관련 안전성은 초점이 많이 안맞춰진 느낌도 든다. 어떻게 평가하나
TECOS 연구에서 급성 췌장염의 발생수가 높게 나타나긴 했지만, 통계적인 측면에서 위험도는 상당히 감소했다고 볼 수 있다. 앞서 발표된 ELIXA 연구결과와 함께 평가한다면 인크레틴 제제의 안전성의 재차 확인한 결과라고 볼 수 있다. 이후 국내외 가이드라인에 긍정적으로 반영될 수 있을 것으로 전망한다.

-연구의 한계점은?
저자들도 언급한 것처럼 직접 비교(head-to-head)가 아니기 때문에 계열 효과(class effect) 여부에 대한 추가 연구가 필요하다고 본다. 또 당뇨병 치료제의 심혈관질환에 대한 위험도의 기준 설정을 비열등성으로 유지하는 문제 역시 향후 논의가 필요하다.