> CME > 기타
HIV 치료 최신 지견
메디컬라이터부  |  mo@monews.co.kr
폰트키우기 폰트줄이기 프린트하기 메일보내기 신고하기
[0호] 승인 2015.06.05  13:32:46
트위터 페이스북 미투데이 네이버 구글 msn

   
좌장 김준명
연세의대 교수
세브란스병원
감염내과
최근 'HIV 치료의 최신 지견'을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 이날의 좌장은 연세의대 김준명 교수가 맡았으며 Dr. Mark Boyd가 새롭게 개발된 통합효소억제제인 Dolutegravir (DTG)에 대해 강연했다. 본지에서는 이날의 강연 및 질의응답 내용을 간략히 정리했다.











DTG를 기반으로 한 HIV 치료 전략의 효과와 안전성 

   
Dr. Mark Boyd
University of
New South Wales Medicine
Australia
DTG+ABC/LMV 효과가 우월했던 근본적 원인은
EFV/TDF/FTC 투여군에서 연구를 중단한 환자 비율이 훨씬 높았기 때문

HIV 치료 전략의 변화
최근 항레트로바이러스제 요법(antiretroviral therapy, ART)의 처방에 많은 변화가 생겼다. 여러 임상 연구와 실제 임상 자료를 통해 통합효소억제제(integrase strand transfer inhibitor, INSTI)의 효과와 안전성이 밝혀지면서 ART의 투여 경험이 없는 환자들에 대해 INSTI를 기반으로 한 치료를 가장 우선적으로 사용하게 됐다는 점이 대표적인 변화이다.

미국 보건복지부(Department of Health and Human Services, DHHS)가 2015년에 새롭게 발표한 HIV/AIDS 치료 가이드라인은 기존에 1차요법으로 권장했던 atazanavir (ATV)/ritonavir (r)+tenofovir (TDF)/emtricitabine (FTC)과 efavirenz (EFV)/TDF/FTC를 삭제하고 INSTI를 기반으로 한 DTG+abacavir (ABC)/lamivudine (LMV), DTG+TDF/FTC, raltegravir (RAL)+TDF/FTC, elvitegravir (EVG)/cobicistat (Cobi)/TDF/FTC를 권장했다.

ATV/r+TDF/FTC는 ACTG 5202 연구에서 약물 독성으로 인해 치료를 중단한 환자의 비율이 darunavir (DRV)/r이나 RAL에 비해 유의하게 높았던 결과를 토대로 삭제됐고, EFV/TDF/FTC 고정용량 복합제는 임상 연구와 실제 임상에서 CNS 관련 독성의 발생률이 높고 자살 경향을 증가시킬 가능성이 있다는 우려가 제기돼 삭제됐다.

대표적인 INSTI의 비교
RAL의 경우 1일 2회 투여해야 하고 단일정 복합요법(single tablet regimen)이 아니라는 점이 다른 INSTI에 비해 단점이 될 수 있다. 한편 booster를 필요로 하지 않는다는 장점이 있지만, 치료 실패와 관련된 내성이 발생할 수도 있다. RAL에 내성이 발생하면 EVG에 대해서도 교차 내성이 발생하고 DTG에 대한 효과도 감소할 수 있다.

EVG/Cobi/TDF/FTC는 1일 1회 투여하며 단일정 복합요법이 가능하다. 하지만 booster를 필요로 하기 때문에 이로 인한 약물 상호작용의 문제가 있을 수 있다. 또한 치료 실패와 관련된 내성이 발생할 수 있으며 교차 내성의 문제도 있다. 한번 EVG 치료에 실패하고 나면 RAL은 사용할 수 없으며, DTG의 바이러스학적 억제율이 약 50%로 감소한다.

DTG는 1일 1회 용법이며 아직 국내에 출시되지 않았으나 향후 DTG+ABC/LMV를 사용하면 단일정 복합요법도 가능하다. DTG는 INSTI 치료에 실패한, minimum mutation이 있는 환자에 대해 1일 2회 투여가 가능하다. 하지만 그 효과는 DTG로 치료를 시작한 경우와 비교해 약하다. DTG는 booster를 필요로 하지 않는데 이는 내약성 및 약물 상호작용의 측면에서 큰 장점이 된다. 아직 내성에 대해서는 명확하게 밝혀진 것이 없으며 부분적 교차 내성(partial cross resistance)이 있는 것으로 알려져 있다.

초기 INSTI인 RAL과 EVG의 임상 연구
RAL은 최초로 승인된 INSTI이다. RAL이 승인을 받는 데 중요한 역할을 한 임상 3상 연구인 STARTMRK는 이중맹검, 위약 대조 연구로 RAL을 EFV와 비교했으며, 두 약제 모두 TDF/FTC와 함께 사용했다.

연구 결과, 1차 평가항목인 48주째의 바이러스학적 억제율(HIV-1 RNA<50 copies/mL)은 RAL 투여군이 86%, EFV 투여군이 82%로 RAL의 비열등성을 확인할 수 있었다. 흥미롭게도 추적관찰 동안 두 군 간에 바이러스학적 억제율의 차이가 시간이 지날수록 점점 커져서 240주째는 RAL의 바이러스학적 억제율이 더 우월했다. 또한 EFV에 대한 RAL의 우월성은 추적관찰 종료 시점인 244주까지 잘 유지됐다.

이 연구에서 두 요법 간 효과의 차이가 발생한 근본적인 원인은 EFV 투여군에서 이상사례로 인해 연구를 중단한 환자들이 훨씬 많았기 때문이다(J Acquir Immune Defic Syndr. 2013;63:77-85).

EVG에 대한 주요 임상 3상 연구인 GS-US-236-0102 연구는 EVG/Cobi/FTC/TDF를 EFV/FTC/TDF와 비교했다. 192주 동안 이중맹검 형태로 진행됐으며 1차 평가항목은 48주째의 바이러스학적 억제율(HIV-1 RNA<50 copies/mL)이었다. 48주째의 결과를 보면 EVG/Cobi/FTC/TDF 투여군의 바이러스학적 억제율이 EFV/FTC/TDF 투여군보다 3.6% 높아 비열등함이 입증됐다. 96주째와 연구 종료 시점인 144주째에 평가했을 때도 EVG/Cobi/FTC/TDF 투여군의 비열등성은 잘 유지됐다(Lancet. 2012;379:2439-48). 이 연구에서 주목할 점은 내약성 문제로 약물의 복용을 중단한 환자들의 비율이 EFV/FTC/TDF 투여군에서 유의하게 높았다는 것이다. 이러한 결과는 INSTI를 기반으로 한 요법의 내약성이 EFV를 기반으로 한 요법보다 우수하다는 것을 시사한다.

ART 경험이 없는 환자들에 대한 DTG의 효과와 안전성
새롭게 개발된 INSTI인 DTG에 대해서도 다양한 임상 연구가 진행됐다.

SINGLE 연구 결과
SINGLE 연구는 기존에 치료 경험이 없으면서 HLA-B*5701 음성인 환자들을 대상으로 진행된 이중맹검, 무작위 대조 연구이다. 피험자들을 두 군으로 무작위 배정한 후 DTG 50 mg+ABC/LMV  또는 EFV/TDF/FTC를 96주 동안 투여했다. 그 후에는 open label 연구로 전환해 144주까지 추적관찰했다. 1차 평가항목인 48주째의 바이러스학적 억제율(HIV-1 RNA<50 copies/mL)은 DTG+ABC/LMV  투여군이 EFV/TDF/FTC 투여군에 비해 7.4% 더 높아(95% 신뢰구간 2.5-12.3%) 우월성을 입증했다<그림>.

   
 
추적관찰 결과 이중맹검 연구가 완료된 시점인 96주까지도 DTG+ABC/LMV의 우월성이 유지됐다. 바이러스학적 실패율(virological non-response)은 두 군 간에 유의한 차이가 없었다. DTG+ABC/LMV의 효과가 우월하게 나온 근본적인 원인은 EFV/TDF/FTC 투여군에서 연구를 중단한 환자의 비율이 훨씬 더 높았기 때문이다. 이 연구에서 이상사례로 인한 치료 중단율은 DTG 투여군이 2%, EFV/TDF/FTC 투여군이 10%로 EFV/TDF/FTC 투여군이 5배나 높았다(N Engl J Med. 2013;369:1807-18).

SPRING-2 연구 결과
SPRING-2 연구는 2가지 INSTI를 직접적으로 비교한 최초의 연구이다. ART 투여 경험이 없고 HIV-1 RNA가 1,000 copies/mL 이상인 환자 약 800명을 DTG 50 mg 1일 1회와 RAL 위약+2개의 뉴클레오사이드역전사효소억제제(nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI) 투여군과 RAL 400 mg 1일 2회와 DTG 위약+2개의 NRTI 투여군에 무작위 배정했다. 1차 평가항목은 48주째에 측정한 바이러스학적 억제율(HIV-1 RNA<50 copies/mL)이었다.
피험자들의 기초 정보는 두 군이 서로 비슷했다. 바이러스학적 억제율은 48주째와 96주째 모두 두 군 간에 유의한 차이가 없어 DTG가 비열등함을 확인할 수 있었다.

피험자들을 초기 HIV-1 RNA 수치가 100,000 copies/mL 이하인 경우와 초과인 경우에 따라 구분해 비교 분석한 결과에서도 48주째 바이러스학적 억제율은 DTG와 RAL이 서로 비슷했다. 96주째 측정한 바이러스학적 억제율의 경우 기저 HIV-1 RNA 수치가 100,000 copies/mL 이하였던 환자들은 DTG 투여군과 RAL 투여군 간에 유의한 차이가 없었지만, 기저 HIV-1 RNA 수치가 100,000 copies/mL를 초과했던 환자들의 바이러스학적 억제율은 DTG 투여군이 78%, RAL 투여군이 63%로 유의한 차이를 보였다(p=0.026).

한편 DTG는 1일 1회, RAL은 1일 2회로 투여 용법이 다르지만 DTG 투여군도 RAL 위약(dummy)을 1일 2회 투여해야 했기 때문에 용법의 차이가 미친 영향은 없었다고 할 수 있다. 그럼에도 초기 바이러스 수치가 높았던 환자군에서 DTG의 바이러스학적 억제율이 15% 더 높았다는 점은 주목할만하다(Lancet. 2013;381:735-43).

내성: DTG는 아직까지 알려진 내성 돌연변이 없어
이처럼 DTG는 임상 연구와 실제 임상에서 우수한 효과를 보였지만 아직까지 DTG에 대한 약제 내성 돌연변이는 알려진 바가 없다. 그래서 여러 INSTI의 무작위 대조 연구에서 바이러스학적 실패의 기준에 도달해 유전형 약물 내성 검사(genotypic assay)를 받은 환자들의 자료를 분석했다.

STARTMRK 연구, GS-US-236-0102 연구, GS-US-236-0103 연구(EVG/Cobi와 ATV/r 비교 연구)의 경우 비록 많지는 않지만 약물 내성 돌연변이가 있는 환자들이 존재했다. 하지만 흥미롭게도 DTG를 사용한 임상 연구(SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO)에서 바이러스학적 실패의 기준에 도달한 환자의 경우 약물 내성 돌연변이가 전혀 발견되지 않았다. DTG에 대해서만 약물 내성 돌연변이가 없는 것이 아니라 보조적 역할을 하는 backbone therapy에 대해서도 약물 내성 돌연변이가 관찰되지 않았다.

이 결과는 DTG 치료를 시도했다가 바이러스학적 실패를 하더라도 그에 따른 내성이 발생하지 않는다는 것을 의미한다. 물론 임상 연구의 결과이므로 실제 임상에서의 결과는 조금 더 지켜봐야 확실히 알 수 있다. 임상 연구에서 이런 결과가 나온 원인에 대해 명확히 밝혀지지는 않았지만 DTG가 integrase에 결합할 때 마치 손에 장갑을 끼듯 강력하고 깊숙이 결합하기 때문에 RAL이나 EVG보다 훨씬 더 느리게 분리돼 DTG뿐만 아니라 DTG가 포함된 치료법의 다른 뉴클레오사이드도 내성으로부터 잘 보호해준다는 가설이 신빙성 있는 것으로 여겨진다.

DRV/r과 DTG 투여군 간 바이러스학적 억제율 차이는
내약성으로 인한 치료 중단율에 의한 것

초치료 환자에서 DRV와 비교한 FLAMINGO 연구 결과
FLAMINGO 연구는 ART 투여 경험이 없으면서 HIV-1 RNA 수치가 1,000 copies/mL 이상인 환자들을 대상으로 한 open label 연구이다. 피험자들을  두 군으로 무작위 배정해 한 군은 DTG 50 mg+ABC/LMV 또는 TDF/FTC를 복용하도록 했고 다른 군은 DRV/r 800/100 mg+ABC/LMV 또는 TDF/FTC를 복용하도록 했다.

1차 평가항목은 48주째의 바이러스학적 억제율이었다(HIV-1 RNA<50 copies/mL). 연구 결과 DTG의 바이러스학적 억제율은 DRV/r보다 우월했다. 바이러스학적 억제율은 수치적으로는 DRV/r 투여군이 약간 더 높았지만 두 군 간에 유의한 차이는 없었다. 두 군의 바이러스학적 억제율의 차이에 가장 큰 영향을 준 것은 내약성 문제로 인한 치료 중단율이었다. Booster를 사용하는 경우 바이러스 억제 효과는 우수하게 유지하지만 이상사례를 증가시킨다는 단점이 있다. 이런 이상사례는 환자들의 치료 순응도를 감소시키는데, 이 연구에서도 연구를 중단한 환자의 비율이 DRV/r 투여군에서 DTG 투여군의 약 2배에 달했다.

96주째의 결과는 기저 바이러스 수치에 따라 분류해 분석했다. 그 결과, HIV-1 RNA 수치가 100,000 copies/mL 이상이었던 환자들의 경우 DTG 투여군의 바이러스학적 억제율이 DRV/r 투여군에 비해 30% 더 높은 것으로 나타났다. 또 환자들을 nucleoside backbone therapy에 따라 분류한 후 분석한 결과 ABC/LMV를 사용했든 TDF/FTC를 사용했든 상관 없이 DTG 투여군의 바이러스학적 억제율이 DRV/r 투여군보다 높았고, nucleoside backbone therapy의 종류에 따른 바이러스학적 억제율의 차이가 없었다. 

Cobi나 r의 booster는 지질 프로파일에 부정적인 영향을 미치는 것으로 알려져 있는데 그 이유는 아직 명확히 밝혀지지 않았다. 실제로 96주째의 실험실 검사 결과를 보면 콜레스테롤 수치, LDL-콜레스테롤 수치, 중성지방 수치의 기저치 대비 증가 정도는 DRV/r 투여군이 DTG 투여군에 비해 유의하게 컸다. 또한 관상심장질환을 예측하는 데 사용되는 중성지방/HDL-콜레스테롤 비율의 증가치도 DRV/r 투여군이 DTG 투여군에 비해 유의하게 컸다(HIV Drug Therapy Glasgow. 2014:abstr O153). 따라서 연령이 높고 흡연 중이며 혈압이 높거나 비만이면서 심혈관질환의 위험도가 증가돼 있는 환자를 대상으로 booster를 사용하는 경우에는 주의가 필요하다.

DTG, 신장 기능에는 직접적 영향 없어
Creatinine의 80~95%는 사구체를 통해 배출되기 때문에 혈청 creatinine 수치는 사구체 여과의 생체표지자로 사용된다. 하지만 전체 인구의 5~20%는 체내 creatinine을 원위 세뇨관으로도 배출한다. 신장 세뇨관 세포에 있는 OCT2 펌프는 혈액 중의 creatinine이나 metformin을 세뇨관 세포 내로 이동시켜주는 역할을 한다. 세포 내로 들어온 creatinine이나 metformin은 MATE1 펌프를 통해 소변으로 배출된다. DTG와 rilpivirine은 OCT2 펌프를 차단해 혈중 creatinine이나 metformin이 세뇨관 세포 내로 이동하는 것을 차단시켜 혈중 creatinine, metformin 수치를 증가시킨다. 또 Cobi는 MATE1 펌프를 억제시켜 creatinine이 소변으로 배출되는 것을 차단해 혈중 creatinine 수치를 증가시킨다(AIDS Res Ther. 2014;11:35).

이와 관련해 DTG 사용 시 주의해야 하는 두 가지 약물 상호작용이 있다. 먼저 DTG는 혈청 metformin 수치를 증가시키므로 metformin을 복용하고 있는 제2형 당뇨병 환자에서 DTG 치료를 시작할 경우 metformin의 독성이 증가할 수 있으므로, 혈당 및 위장관계 이상사례에 대해 잘 관찰해야 한다. 만약 이상사례가 잘 조절되지 않는다면 metformin의 용량을 감량하며 조절할 필요가 있다. 또 하나는 부정맥 치료제인 dofetilide인데, dofetilide 역시 OCT2 펌프를 통해 혈액에서 세뇨관 세포로 배출되기 때문에 DTG의 사용 시 혈청 dofetilide 수치가 증가될 수 있으므로 DTG와의 병용 투여는 금기사항이다.

참고로 DTG가 OCT2 펌프를 자단하는 작용은 TDF 수치 증가와 연관이 없으므로 DTG는 TDF/FTC와 안전하게 병용할 수 있다. 단백분해효소억제제(protease inhibitor, PI) booster를 사용할 때 TDF 독성이 증가되는 원인에 대해서 r이 TDF의 배출을 차단해 신장 세뇨관 세포 내에서의 TDF 수치가 증가되기 때문인 것으로 여겨지고 있다. 즉, PI booster로 인해 신장 세뇨관 내에 TDF의 수치가 증가되면 독성이 발생할 위험도가 훨씬 증가된다는 것이다.

결론
INSTI는 항바이러스 효과가 강력하고 내약성과 안전성이 우수해 1차 요법으로 권장되고 있다. 그 중 DTG는 1일 1회 용법이며 booster가 필요 없고 약물 상호작용이 적다는 점에서 기존의 INSTI보다 환자의 복약 편의성과 치료 성공률을 크게 개선시킬 것으로 기대된다.

Q&A
Q: 소개해주신 자료를 보니 DTG는 HIV 치료에 유용하게 사용될 수 있을 것 같습니다. 한국에서는 DTG 단일제가 6월에 발매될 예정인데 DTG의 활용에 대해 조언해주실 사항이 있으십니까?
A: SINGLE 연구에서 4년째에 RAL은 EFV보다 우월한 효과를 보였습니다. 그리고 SPRING-2 연구에서 DTG는 48주째에 RAL보다 우월한 효과를 나타냈습니다. 또 FLAMINGO 연구에서 DTG는 boosted PI에 우월한 효과를 보였습니다.
사실 개인적인 견해로는 PI의 경우 내약성 문제가 있다고 생각했기 때문에 INSTI를 사용하기 전에는 EFV를 주로 사용했습니다. 이전에는 EFV의 효과가 가장 우수했기 때문에 정신과적 이상사례를 감안하고도 사용했지만 지금은 EFV보다 효과적이면서 내약성이 우수한 DTG가 개발됐기 때문에 INSTI를 주로 처방하고 있습니다. 개인적으로 DTG의 가장 큰 장점은 우수한 내약성이라고 생각합니다. 또한 약물 상호작용의 가능성이 아주 적다는 장점도 있습니다. 실제 임상에서 가장 많이 관찰되는 DTG의 약물 상호작용은 metformin과의 상호작용입니다.
하지만 metformin은 치료 지수(therapeutic index)가 매우 크기 때문에 혈중 농도가 약간 변하더라도 metformin 독성이 발생할 가능성은 매우 낮습니다. 특히 metformin은 제2형 당뇨병 환자들을 치료할 때 가장 우려되는 저혈당증과도 연관이 적습니다. 그러므로 환자가 metformin을 복용하고 있더라도 용량을 조절해야 하는 경우는 거의 없습니다. 마지막으로 DTG는 booster가 필요 없다는 장점이 있습니다. 따라서 DTG 투여를 통해 환자들의 복약 편의성을 높일 수 있고 이로 인해 치료를 성공적으로 유지할 수 있습니다.

  태그

[관련기사]

메디컬라이터부의 다른기사 보기  
폰트키우기 폰트줄이기 프린트하기 메일보내기 신고하기
트위터 페이스북 미투데이 네이버 구글 msn 뒤로가기 위로가기
이 기사에 대한 댓글 이야기 (0)
자동등록방지용 코드를 입력하세요!   
확인
- 200자까지 쓰실 수 있습니다. (현재 0 byte / 최대 400byte)
- 욕설등 인신공격성 글은 삭제 합니다. [운영원칙]
이 기사에 대한 댓글 이야기 (0)
여백
여백