진행성 비소세포폐암 환자서 치료옵션 넓혀

표적항암제의 최대 수혜자는 폐암, 특히 비소세포폐암(NSCLC)이라고 봐도 과언이 아니다.

기존 세포독성항암제를 이용한 화학요법이나 방사선요법에 국한돼 있던 비소세포폐암의 치료는 표적항암제라는 새로운 옵션이 등장하면서 국면의 전환을 맞았다.

일반적으로 폐암은 세포의 조직학적인 형태에 따라 소세포폐암과 비소세포폐암으로 나뉘는데, 비소세포폐암은 전체 폐암의 80~85%를 차지하며 TNM 분류법에 의해 △1~2A기(국소병변 발생) △2B기(폐문, 기관지주위 또는 폐내 림프절로 확산) △3A~3B기(종격동 또는 쇄골위 림프절로 확산) △4기(반대편 폐 또는 흉부 이외 부위의 다른 장기로 확산)로 구분된다<표 1>.

문제는 대부분의 비소세포폐암이 진행성 단계 이전에는 증상이 나타나지 않고, 70% 이상에서 원발 부위로부터 전이가 일어난 2B기 이상일 때 발현된다는 것.

증상이 나타나더라도 기침, 체중감소, 흉통, 호흡곤란과 같이 비특이적인 증상이 주를 이루다 보니 조기진단이 쉽지 않다.

이 같은 상황에서 KRAS, EGFR, ALK, ROS1과 같은 유전자 돌연변이의 발견은 이를 타깃으로 하는 다양한 표적항암제 개발로 이어짐에 따라 진행성 비소세포폐암 환자 치료의 필수코스로 자리잡기에 이르렀다.

일례로 진행성 EGFR 양성 비소세포폐암 환자에 대한 FLEX 연구를 들여다보면 세툭시맙(상품명 얼비툭스)은 기존 화학요법과의 병용요법을 일차치료로 적용했을 때 평균 11.3개월(중앙값)의 생존기간(OS)을 보였고, 무진행생존기간(PFS) 4.8개월(중앙값), 종양반응률(ORR) 36%를 나타냈다(Lancet 2009;373:1525-31).

KRAS 돌연변이: MEK 억제제에 희망

비소세포폐암 중 선암의 25%를 차지하는 KRAS 돌연변이는 1980년대 후반 일찌감치 발견됐지만 아직까지 표적항암제로 큰 재미를 보지 못했다<그래프>.

이는 KRAS 돌연변이가 그만큼 표적치료제 개발이 어려운 변이 유형이라는 의미로도 해석될 수 있을 것이다.

울산의대 이대호 교수(서울아산병원 종양내과)는 "유전체를 찾아내도 치료제를 개발할 수 없는 경우가 있다"면서 "KRAS 돌연변이는 단백질 구조 자체가 넓기 때문에 그 부위에만 붙을 수 있는 약제를 개발하기가 어렵다"고 설명했다.

가까운 미래에 KRAS 돌연변이 비소세포폐암 치료제로서 가능성을 보이는 약제로는 아스트라제네카의 셀루메티닙(selumetinib)을 들 수 있다. MEK 억제제로서 도세탁셀 대비 전체생존율과 무진행생존기간을 유의하게 개선시킨 것으로 보고된 이 약제는 비소세포폐암 외에도 KRAS 유전자 변이를 갖는 갑상선암, 흑색종 환자의 치료제로 개발 중이다.

EGFR 돌연변이: 3세대 치료제 개발 박차

EGFR 돌연변이는 비소세포폐암을 통틀어 표적항암제 도입이 가장 활발한 변이 유형이다.

상피세포성장인자수용체인 EGFR과 관련해 타이로신키나아제라는 세포 내부 단백질을 차단하면 암세포의 성장을 억제할 수 있다는 사실이 밝혀지면서 전 세계적으로 다양한 EGFR TKI가 개발되기 시작했다.

현재 임상에서 EGFR 돌연변이 비소세포폐암 환자에게 투여할 수 있는 치료제로는 게피티닙(상품명 이레사), 엘로티닙(상품명 타세바), 아파티닙(상품명 지오트립) 세 가지를 들 수 있다.

EGFR 변이에 의한 폐암 유형은 비소세포폐암 중 선암의 10~40%를 차지하는 것으로 알려졌는데, 서양에 비해 아시아인에서 더 높게 보고된다는 점을 감안할 때 우리나라에서 EGFR TKI 도입이 갖는 의미는 더욱 크다는 평가를 받는다.

게피티닙은 EGFR 변이 양성 비소세포폐암 환자에 대한 IPASS 연구에서 평균 21.6개월의 생존기간을 보였고, 무진행생존기간 9.5개월로 기존 화학요법 대비 질병진행 또는 사망 위험을 절반가량(HR 0.48, 95% CI: 0.36-0.64) 감소시켰다(NEJM 2009;361:947-957). 종양반응률은 71%였다.

엘로티닙 역시 EURTAC 연구를 통해 생존기간 22.9개월(HR 0.93, 95% CI: 0.64-1.35), 무진행생존기간 10.4개월(HR 0.34, 95% CI: 0.23-0.49), 종양반응률 65%를 보고했다(Lancet Oncol 2012;13:239-46).
문제는 게피티닙, 엘로티닙과 같은 1세대 약물이 EGFR 중 ErbB1만을 차단하기 때문에 이차성 돌연변이로 인한 획득내성이 생길 수 있다는 것.

2세대 약물에 해당하는 아파티닙은 ErbB Family 모두를 동시에 차단, 신호전달을 비가역적으로 완전히 억제함으로써 내성 위험을 줄였지만 기존 치료제의 내성을 극복하진 못했다.

이에 최근에는 1세대 약물의 내성을 극복할 수 있는 3세대 치료제의 출시가 예고됨에 따라 기대감을 증폭시키는 상황이다.

아스트라제네카의 AZD9291, 한미약품의 HM61713, 클로비스온콜로지의 CO-1686이 주인공으로 기존 1차약물에 내성이 발생한 환자가 투여대상이 된다.

EGFR 양성 비소세포폐암 환자의 50~60%는 통상 1세대 EGFR TKI로 치료받은 지 1년 정도가 지나면 T790M이라는 새로운 돌연변이가 발생한다고 보고되는데, 이들 약제는 T790M을 타깃으로 작용하기 때문에 기존 2세대 약물이 넘지 못한 장벽을 뛰어넘을 수 있을 것으로 전망된다.

특히 AZD9291는 지난해 미국임상종양학회 연례학술대회(ASCO 2014)에서 AURA 1상임상을 통해 전체반응률 64%, 완전반응(CR), 부분반응(PR), 안정질환(SD)을 포함한 전반적인 질병조절률 94%라는 고무적인 결과를 보였는데, 올해도 추가 데이터가 공개된다고 알려져 기대해 볼 만하다.