클로피도그렐 vs 아스피린 - 항혈소판 효과

 

항혈소판 표적 기전
심·뇌혈관질환 예방전략의 1차치료 항혈소판제로 클로피도그렐이 권고되는 동시에 유효성과 안전성에 있어 아스피린과 대비되는 이유는 가장 근본적으로 기전상의 특성에서 찾을 수 있다. 심근경색증이나 뇌졸중의 병태·생리학적 기전 중 가장 중요한 루트는 혈소판 응집(활성화)에 의한 혈전의 생성이다.

그런데 이 생성 과정에서 가장 중요한 경로 중 하나가 P2Y12 수용체다. 클로피도그렐은 혈소판 활성의 핵심 루트이자 기여인자인 P2Y12 수용체를 선택적으로 차단하는 기전이다. 반면 아스피린은 사이클로옥시게나제(cyclooxygenase)를 억제한다. 기전상으로, 즉 태생적으로 항혈소판 효과에 있어 클로피도그렐이 우위에 있다고 볼 수 있다.

CAPRIE…1 대 1 비교 RCT
이렇게 특성화된 기전에서 기대되는 아스피린 대비 항혈소판 효과와 궁극적인 심혈관질환 관련 임상혜택을 규명한 가장 대표적인 사례가 바로 CAPRIE 연구다. 클로피도그렐과 아스피린 단독요법의 심혈관사건 예방효과를 1 대 1로 직접 비교한 최초의 무작위·대조군 임상연구(RCT)다.

1996년 Lancet 1996;348:1329-1339에 발표된 이 연구는 당시 주요 항혈소판제로 처방되던 아스피린과 티클로디핀의 잠재적 부작용 위험을 극복하고 보다 우수한 항혈소판 효과 및 임상혜택을 제공할 수 있는 약제로서 클로피도그렐의 역할을 검증하고자 했다.

국제 다기관·무작위·대조군·맹검 방식으로 환자들을 클로피도그렐 1일 1회 75mg 또는 아스피린 1일 1회 325mg 그룹에 무작위 배정해 허혈 뇌졸중·심근경색증·혈관 원인 사망의 복합빈도를 평가했다. 아스피린은 75~100mg이 아닌 325mg 요법이 대조군으로 설정됐다. 환자들은 허혈 뇌졸중, 심근경색증, 유증상 말초동맥질환 병력의 죽상동맥경화성 혈관질환 병력자들이었다.

뇌졸중·심근경색증·혈관사망↓

 

평균 1.91년의 관찰결과, ITT(intention-to-treatment) 분석에서 두 그룹의 1차 종료점 복합빈도가 5.32% 대 5.83%로 차이를 보였다. 클로피도그렐군의 심혈관사건 상대위험도가 아스피린군에 비해 8.7%(P=0.043) 유의하게 낮았다<표1>. PPA(per-protocol analysis) 분석에서는 클로피도그렐군의 상대위험도가 9.4%까지 감소하며 아스피린과의 차이를 더 벌렸다.

클로피도그렐은 뇌졸중 하위그룹에서 심혈관사건 위험을 7.3%(P=0.26) 낮추면서 통계적으로 유의한 차이는 아니었지만, 아스피린 대비 상대위험도를 낮추는 경향을 보였다. 특히 말초동맥질환 환자 그룹에서는 아스피린 대비 상대위험도를 23.8%(P=0.0028)까지 낮추며 유의한 임상혜택을 나타냈다. 발진, 설사, 상부위장관장애, 두개내출혈, 위장관출혈 위험 등 이상반응 발생률은 두 그룹 간에 차이가 없었다.

당뇨병 포함 고위험군에서 혜택↑
아스피린 대비 클로피도그렐 단독요법의 임상혜택은 특히 당뇨병을 포함한 심혈관질환 고위험군 환자에서 더욱 두드러지는 것으로 이후 보고됐다. 캐나다 헨더슨연구원의 Jack Hirsh 박사는 JAMA Internal Medicine 2004;164:2106-2110에 ‘심혈관질환 고위험군 환자에서 클로피도그렐과 아스피린의 임상혜택’에 관한 논문(review article)을 게재 “CAPRIE 연구의 하위그룹들을 분석한 결과, CABG 경험·다중혈관질환·1개 이상 허혈사건 병력·당뇨병 환자 등에서 아스피린 대비 클로피도그렐의 심혈관사건 상대위험도가 크게 낮았다”고 밝혔다.

특히 전체 2만여 명의 환자 중 3866명에 달했던 당뇨병 하위그룹에 대한 분석에서는 혈관 원인 사망·허혈 뇌졸중·심근경색증·허혈사건과 출혈로 인한 재입원의 상대위험도가 클로피도그렐군에서 12.5% 유의하게 감소했다(클로피도그렐 15.6% 대 아스피린 17.7%, P=0.042). 클로피도그렐이 당뇨병 환자에서 아스피린에 비해 허혈사건 빈도를 1000명당 21건 더 예방한 것이다<표2>.

 

여타 관찰연구
최근에는 CAPRIE 결과에 근거해 심·뇌혈관질환 환자에서 항혈소판제 단독요법의 선택 시 클로피도그렐과 아스피린 중 어느 쪽이 보다 우수한 임상혜택을 제공하는지에 대한 연구들이 계속 보고되고 있다.
두 약제의 1 대 1 비교 임상연구가 어려운 만큼, 코호트 데이터에 대한 관찰연구나 기존 임상·관찰연구에 대한 메타분석이 주를 이룬다. 이들 연구는 이중항혈소판요법(DAPT) 후 단독 또는 아스피린 치료실패 환자에서 약제전환에 있어 클로피도그렐 선택의 타당성을 지지하고 있다.

DAPT 후 단독선택
삼성서울병원 순환기내과 송영빈 교수는 지난해 미국심장학회(ACC) 연례학술대회에서 보고한 관찰연구를 통해 DAPT 후 단독요법 전환 시 아스피린 대비 클로피도그렐 선택의 임상적 근거를 제시하고 있다. 송 교수는 “DES 삽입 후 12개월의 DAPT 사용 중에서 심혈관사건이 없었던 환자들을 대상으로 두 약제의 단독요법을 비교했다”며 “이렇게 위험도가 높지 않은 안정적인 환자들에서 두 약제의 단독요법이 과연 임상결과의 차이를 낼 수 있을지를 본다는 것 자체가 상당히 어려운데, 59개월의 관찰기간 동안 클로피도그렐 단독그룹의 심혈관 원인 사망·심근경색증·뇌혈관사건 복합빈도가 아스피린군에 비해 유의하게 감소했다(P=0.006)”고 밝혔다. 그는 또 “다혈관병변 환자와 같은 고위험군에서 클로피도그렐의 효과가 더 좋게 나왔다며 “무작위·대조군 임상연구(RCT)가 아닌 등록·관찰연구였지만, DAPT 후 단독요법 선택 시 주요한 근거가 될 것으로 생각된다”고 부연했다.

뇌졸중 환자에서 클로피도그렐 단독요법
서울대병원 윤병우 교수팀이 지난해 대한신경과학회 추계학술대회에 발표한 또 다른 국내 연구에서는 뇌졸중 환자의 항혈소판제 단독요법으로서 클로피도그렐의 효과가 지지를 받았다. 2008년 1월~2011년 12월 뇌졸중 또는 일과성뇌허혈발작(TIA)으로 등록된 환자 3만 6128명을 대상으로 분석한 결과, 아스피린 단독그룹의 사망률이 클로피도그렐 단독과 비교해 1.9배 높은 것으로 나타났다(hazard ratio 1.9, 95% CI 1.6-2.2).

클로피도그렐 전환 vs 아스피린 증량
항혈소판치료 중 뇌졸중이 발생하는 등 돌발상황에 직면한 환자들에게 이후 항혈소판요법을 어떻게 가져야 하는지에 대한 해답을 엿볼 수 있는 연구결과도 최근 발표됐다. 항혈소판치료가 심혈관질환 2차예방의 핵심전략인 만큼 배제할 수는 없는 상황에서, 기존에 사용한 항혈소판제를 증량해 지속할 것인가와 다른 약제로 전환해 치료할 것인가의 문제인데 전환·대체치료 쪽에 무게가 실렸다. 클로피도그렐 단독요법으로의 전환이 아스피린 증량·지속에 비해 좋은 점수를 받은 것이다.

대만 창궁의대의 Meng Lee 교수팀은 BMJ 2014;4:e006672에 이 같은 결과를 발표, “아스피린 치료 중 허혈 뇌졸중이 발생한 환자에서 아스피린 치료를 계속하는 것보다 클로피도그렐로 전환해 치료를 시작하는 것이 혈관사건 재발위험 감소의 혜택이 크다”고 밝혔다. Lee 교수팀은 ‘아스피린 치료 중 뇌졸중과 같은 허혈사건 돌파현상을 경험한 경우’를 아스피린 치료실패로 정의, 이후 아스피린 또는 클로피도그렐 치료에 따라 뇌졸중 재발 및 여타 심혈관사건 상대위험도가 어떤 차이를 보이는지 비교했다.

최종분석에 포함된 1884명의 환자들은 첫 뇌졸중이 발생하기 전 30일 이상 아스피린을 복용했으며, 이후 아스피린 치료를 계속하거나 클로피도그렐로 전환해 치료를 받았다. 연구팀은 두 치료그룹에서 주요 심혈관사건(MACE, 뇌졸중 또는 심근경색증 복합빈도)이 얼마나 발생했는지를 후향적으로 관찰했다.

결과는 클로피도그렐로 전환해 치료를 시작한 그룹의 MACE가 아스피린 치료군 대비 46% 유의하게 감소했다(P<0.001). 뇌졸중 재발 역시 클로피도그렐군의 상대위험도가 46% 낮았다(P<0.001). 클로피도그렐 전환 그룹은 2차 종료점 가운데 허혈성 뇌졸중(45% ↓, P<0.001), 두개내출혈(60% ↓, P=0.041), MACE와 사망률 복합빈도(34% ↓, P<0.001) 등에서도 아스피린 대비 유의한 혜택을 보였다<표3>. 

 

당뇨병 환자에서 혜택 더 커
이 대만 등록연구에서도 클로피도그렐 단독요법의 임상혜택이 당뇨병 하위그룹에서 보다 명확하게 나타났다. 당뇨병 환자 하위그룹에서 클로피도그렐 단독요법으로 전환시에 아스피린 지속치료와 비교해 MACE를 57%까지 줄어든 것(hazard ratio 0.43, P<0.001). 한편 비당뇨병 환자 하위그룹에서는 클로피도그렐군의 MACE 상대위험도가 34% 낮은 가운데, 여전히 아스피린군과 유의한 차이를 유지했다(hazard ratio 0.66, P=0.008).

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