대한심장학회 산하 부정맥연구회는 올해 대한심장학회 저널인 Korean Circulation Journal 2015;45:9-19에 심방세동 환자 진단·치료 진료지침을 발표했다.

대한뇌졸중학회가 2012년 심방세동 환자의 뇌졸중 1차예방에 대한 가이드라인을 발표했지만, 권고사항에서 제시하고 있는 약물들이 보험 적용 이전이었고 구체적인 사용전략에 대한 설명이 약했다는 지적이 있었다. 이에 이번 진료지침에서는 진단평가와 치료부분에 대해 구체적인 내용을 담았다.

저위험도 환자의 정확한 평가에 초점
이번에 나온 진료지침의 공식 명칭은 ‘The Korean Heart Rhythm Society’s 2014 Statement on Antithrombotic Therapy for Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: Korean Heart Rhythm Society’이다. 연구회는 가이드라인이라는 용어보다 성명서(statement)라는 표현으로 발표한 것은 미국 등 외국 학회와 입장을 같이 한다는 점을 반영하는 것이라고 설명했다.

우선 이번 지침에서 가장 두드러지는 항목은 심방세동 환자의 뇌졸중 위험도 평가에 CHADS2 스코어 대신 CHA2DS2-VASc 스코어를 권고했다는 점이다. 일부 대학병원에서 CHA2DS2-VASc 스코어를 사용하고 있지만 이를 국제적 기준에 맞춰 공식적으로 천명했다는 데 의미가 있다.

진료지침에서는 CHA2DS2-VASc 스코어를 근거로 1점 이상이면 신규 경구 항응고제(NOAC) 혹은 와파린을 사용한 항응고요법 대상이라고 명시했다. 반대로 치료대상이 아닌 경우는 CHA2DS2-VASc 스코어 0점이거나 여성인 경우로 제시했다. 원칙적으로 위험인자가 없어도 여성이면 1점으로 치료대상에 포함돼야 하지만 실제로 위험요소가 없는 경우는 0점으로 평가하도록 했다.

이렇게 바뀐 것은 저위험도 환자를 대상으로 한 정확한 평가의 필요성이 대두됐기 때문인데 기존 CHADS2 스코어에서는 1점인 경우 중간위험도(intermediate risk)로 평가돼 실제 저위험군에 대한 평가가 명확하게 시행되지 않는다는 점이 지적돼 왔다.

HAS-BLED 스코어 강조
출혈 위험도 평가도구로는 HAS-BLED 스코어 사용이 강조됐다. HAS-BLED는 기존에도 사용돼 온 척도지만, 진료지침에서 출혈 위험도를 평가하는 표준적인 도구로 언급했다는 점에서 의미가 있다.

HAS-BLED 스코어는 고혈압, 신기능 및 간기능 장애(각각 1점), 뇌졸중, 출혈, 불안정 INR, 고령(65세 초과), 약물 또는 음주(각각 1점) 등으로 평가해 최대점수는 9점이다. 현재 HAS-BLED 스코어 시스템에 따르면, 점수가 0~1점인 환자는 연간 출혈위험이 1%에 불과하지만 5점인 경우 12.5%로 증가한다. 3점인 경우 3.74%이며 이는 심방세동에 의한 뇌졸중 고위험군과 유사하다.

따라서 3점 이상인 환자부터는 출혈 합병증을 막기 위한 정기적인 검토 또는 출혈 위험성을 막기 위한 노력이 필요한데 이러한 내용도 이번에 포함됐다.

치료약물 구체적으로 제시
이번 지침에서는 약물의 사용 대상도 구체적으로 명시했다. CHA2DS2-VASc 스코어가 1점 이상인 경우 항응고요법을 시행해야 하는데, 우선 와파린 대상군은 두 가지로 구분했다.

첫 번째는 판막치환술을 시행한 경우 또는 류마티스성 판막질환이 있는 경우, 두 번째는 비판막성 심방세동 환자 중 출혈성 합병증이 없고 INR이 잘 조절되는 경우다. 요약하면 와파린의 강력한 항응고 효과가 필요한 판막환자나 와파린으로도 문제 없이 조절이 가능한 환자로 요약할 수 있다.

항응고요법를 시행할 수 없을 때는 아스피린 또는 아스피린 + 클로피도그렐 병용요법을 고려할 수 있다. 이중항혈소판요법 대상군으로는 적절한 항응고 치료를 했지만 △혈전색전증이 발생하는 경우 △비색전성 뇌졸중이 발생해 항혈소판 치료를 병용해야 하는 경우 △허혈성 심장질환이 함께 있는 경우 △스텐트 시술을 받은 경우를 꼽았다. 모두 혈전발생 가능성이 높은 환자군이다.

스위칭 방법도 제시
와파린에서 NOAC으로 전환하는 대상 환자군과 주의사항에 대해서도 제시했다. 우선 와파린을 복용하고 있지만 INR이 안정적인 경우(2~3) 약물을 전환할 필요는 없다는 전제를 달았다. 반면 스위칭 대상은 와파린에 대한 과민반응, 금기사항이 있는 환자, INR을 적정범위로 유지할 수 없는 환자, INR이 유지되고 있지만 뇌출혈이 발생한 환자로 제한했다.

NOAC으로는 최근 보험급여가 이뤄지고 있는 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반이 제시됐다. 각 NOAC별로는 큰 차이가 없지만 감량이 필요한 부분에서는 대상군이 조금씩 다르다. 다비가트란의 경우 150mg 1일 2회 사용이 권장되지만 80세 이상 고령, 약물 상호작용이 있는 약제 사용(예 베라파밀), HAS-BLED 3점 이상, 중등도 신장애(CrCl 30~40mL/min) 등이 있는 환자에게는 110mg을 사용하도록 했다.

리바록사반은 20mg 1일 1회가 표준용량이지만 HAS-BLED 3점 이상, 중등도 신장애가 있는 경우에는 15mg을 사용토록 했다. 고령과 타약물과의 상호작용은 없다고 부연했다.

아픽사반은 5mg 1일 2회 사용이지만 중등도 신장애(CrCl 30~40mL/min)가 있거나 △80세 이상 고령 △체중 60kg 이하 △혈청 크레아티닌 1.5mg/dL 중 2개 이상을 갖는 경우에 해당되면 감량하도록 했다.
한편 NOAC을 사용하기 전에는 신기능 평가를 하고, 투여기간 중 증상에 따라 매년 2~3회 정도의 정기적인 모니터링을 강조했다.

침습적 시술·수술 환자 항응고 치료
중재술과 같은 시술이 있거나 또는 출혈이 있는 수술환자에서의 항응고요법 중단기간도 명확하게 제시했다.
와파린을 쓰고 있는 경우에는 수술 또는 시술 24시간 이내에 INR을 측정해 1.5 이하 여부를 확인하고, 수술·시술 후 지혈이 됐으면서 수술자가 인정하는 경우 수술·시술 후 1일째부터 와파린을 투여하도록 했다.

NOAC에서는 신기능 모니터링 후 결과에 따라 중단 시기를 달리 설정토록 했다. 다비가트란 사용 시 CrCl 50mL/min 이상이면서 출혈 저위험군이면 수술·시술 전 1일 동안, 출혈 고위험군이면 수술·시술 전 2~3일 중단토록 했다. 단 CrCl 30~50mL/min이면 각각 수술·시술 전 2일 중단, 수술·시술전 3~4일 중단하도록 했다.
리바록사반의 경우 CrCl 30mL/min 이상이면서 출혈 저위험군이면 수술·시술 전 1일 중단하고 출혈 고위험군이면 수술·시술 전 2일 중단해야 한다. 30mL/min 미만이면 각각 2일 전 중단과 2일 이상 중단하면 된다. 이는 아픽사반도 동일하다.

선택적 심율동전환·전극도자절제술 시 항응고요법
선택적 심율동전환 또는 전극도자절제술을 한 경우 항응고요법에서는 새로운 경구용 항응고제에 대한 언급은 없고 와파린의 사용을 강조했다. 48시간 이상 지속되거나 정확한 발생 시간을 알 수 없는 심방세동 환자에서 동율전 전환을 위한 전기적 제세동 시 색전증 위험을 줄이기 위한 목적으로 심율동전환 시행 전 3주 이상, 시행 후 4주 이상 와파린이 권고된다.

또 같은 조건으로 전극도자절제술을 시행한 경우, 색전증 위험을 줄이기 위한 목적으로 심율동전환 시행 전 3주 이상, 시행 후 2달가량 와파린이 권고된다는 내용이 담겼다. 그러면서 새로운 경구용 항응고제의 경우는 근거가 없다고 언급함으로써 사실상 적용불가 입장을 밝혔다.

미국 가이드라인과 치료대상 기준 달라
이번 국내 지침은 미국과 유럽 가이드라인을 참고해 만들었지만, 어느 정도 차이를 보인다. 미국심장학회(ACC)·심장협회(AHA)·부정맥학회(HRS) 가이드라인과 비교하면 치료대상 기준부터 차이가 있다.

국내 진료지침에서는 CHA2DS2-VASc 스코어 1점 이상부터 항응고요법을 권고하고 있지만, 미국 가이드라인에서는 2점 이상부터 권고하고 있다. 미국이 2점부터 치료를 강조한 것은 1점이라는 수치만으로 치료 대상군을 정할 경우 자칫 치료대상이 크게 늘어날 것을 염두한 것으로 판단된다.

아울러 아스피린의 역할에서도 차이를 보인다. 우리나라는 아스피린 필요성을 제시했지만 미국에서는 포함시키지 않았다. 오히려 미국은 임상에서 아스피린은 거의 혜택이 없다는 근거를 제시하면서 오히려 출혈 위험도가 제기됐다는 이유로 사실상 역할을 축소시켰다.

아울러 출혈 위험도 평가에서 HAS-BLED의 역할을 크게 부여하지 않았다는 점이다. 우리나라는 출혈 위험도 평가 도구로서 HAS-BLED를 공식화한 것이라고 볼 수 있다.

미국은 HAS-BLED, RIETE, HEMORR2HAGES를 모두 제시했지만 특정 기준을 강조하지는 않았다. 그 배경은 어느 한 기준을 제시할 수 있을 만한 근거가 없었기 때문이다.

[부정맥연구회 권고사항]

▲항혈전 치료의 선택은 발작성, 지속성, 영구적 등 AF 패턴에 상관없이 동일한 기준이 사용되는 것을 고려해야 한다.

▲뇌졸중 위험도 평가를 위해 CHA2DS2·VASc 스코어가 권장된다.
- CHA2DS2·VASc 스코어는 적절한 항혈전치료를 위한 용도로 사용돼야 한다.
- CHA2DS2·VASc 스코어가 1점 또는 그 이상일 때 항혈전 치료로서 새로운 경구용 항응고제(NOAC) 또는 와파린을 사용한 항응고치료를 우선적으로 고려해야 한다.
- CHA2DS2·VASc 스코어가 0점이면 치료가 권고되지 않는다.
- 다른 위험요소가 없고 여성이 유일한 위험 요소일 경우 CHA2DS2·VASc 점수는 0점으로 계산한다.

▲와파린은 아래의 경우에 권장된다.
- 판막치환술 또는 류마티스성 판막질환 환자
- INR이 잘 조절되고 출혈이 없는 비판막성 심방세동 환자

▲와파린 치료 시 적정 INR
- INR 적정 범위는 2∼3이다.
- TTR은 최소한 60% 이상으로 유지돼야 한다.

▲아스피린 단독요법 또는 아스피린과 클로피도그렐 병용요법은 경구용 항응고 치료를 할 수 없거나 환자가 경구용 항응고제 사용을 거절했을 때 고려할 수 있다.

▲항응고제와 항혈소판제제를 병용할 수 있는 경우는 아래와 같다.
- 적절한 경구용 항응고 요법에도 불구하고 색전증이 재발하는 경우
- 비색전성 뇌경색 또는 TIA가 발생해 항혈소판 치료를 병용해야 할 필요가 있는 경우
- 허혈성 심장 질환이 있는 경우
- 관상동맥 스텐트를 한 경우

▲와파린에서 NOAC으로 바꾸는 경우와 NOAC의 주의사항
- 출혈위험 없고 항응고제 조절이 잘 되는 환자에서 대체하는 것은 권고되지 않는다.
- 와파린에 민감성 또는 금기인 환자들, 적정 INR을 유지할 수 없는 환자, INR이 잘 유지되고 있지만 뇌출혈이 있는 환자들에게 대체하는 것이 권고된다.
- 다비가트란은 150mg 1일 2회 요법이 표준 요법으로 권장되며, 110mg 1일 2회 요법은 다음의 경우에 권장된다.
· 80세 고령이거나, 상호작용이 있는 약물을 복용하는 경우, 출혈 위험성이 큰 경우(3 이상) 또는 신장애 환자의 경우.
- 리바록사반은 20mg 1일 1회 요법이 권장되고 15mg 하루 한 번 요법은 다음의 경우에 권장된다.
·출혈위험이 높거나(HAS-BLED 3 이상), 중등도의 신부전이 있는 경우
- 아픽사반은 5mg 하루 두번 복용이 표준용량이고   2.5mg 하루 한 번 요법은 다음의 경우에 권장된다.
·신부전 장애(CrCl 30~49mL/min)
·80세 이상 고령인 경우 체중 60kg 이하인 경우, 크레아티닌 1.5mg/dL 이상 중 두 개 이상인 경우
- 신기능 평가는 NOAC 사용 전 수행해야 하고, 정상(CrCl 80mL/min 이상), 또는 경증 신부전 환자(CrCl 50~79mL/min)의 경우 매년 모니터해야 한다. 중등도(CrCl 30~49mL/min)는 매년 2~3회 해야 한다.
- NOAC은 중증 신부전 환자(CrCl 30mL/min 미만)에게는 권고되지 않는다.

▲침습적 치료가 예정된 또는 출혈 부작용 가능성이 있는 수술이 예정된 환자에서 항응고 요법
- 와파린 치료를 받고 있는 환자라면 시술 또는 침습적 시술 전 24시간내 INR을 측정해, INR 1.5 이하인지 확인하고 지혈이 확인되고 수술자가 인정하는 경우 24시간 이후 와파린을 다시 투여한다.
- 다비가트란을 사용하는 경우 CrCl 50mL/min 이상일 때 저출혈 시술이면 1일 전 중단해야 하며, 고출혈위험 시술인 경우 2~3일 전에 중단해야 한다. 또 CrCl 30~49mL/min 사이의 환자의 경우 저출혈 위험 수술은 2일 전에, 고출혈 위험 시술은 3~4일 전에 중단해야 한다.
- 리바록사반을 사용하는 경우 CrCl 30mL/min 이상일 때 저출혈 시술의 경우 1일 전에 중단하며, 고출혈 위험인 경우 2일 전에 중단해야 한다. 30mL/min 미만의 경우는 각각 2일 전과 2일 이상 중단한다.
- 아픽사반을 사용하는 경우 CrCl 30mL/min 이상일 때 저출혈 위험 시술인 경우 1일 전에, 고출혈위험 시술은 경우 2일 전에 중단해야 하며, CrCl 30mL/min 미만인 경우 각각 2일 전에, 2일 이상 전에 중단해야 한다.

▲선택적 심율동전환 또는 전극도자절제술을 한 경우 항응고요법
- 48시간 이상 지속되거나 발생시간을 알 수 없는 심방세동 환자의 동율전 전환을 위한 전기적 제세동시, 색전증 위험을 줄이기 위한 목적으로 제세동 시행 전 3주 이상, 시행 후 4주 이상 와파린이 권고된다.
- 48시간 이상 지속되거나 발생시간을 알 수 없는 심방세동 환자의 전극도자절제술을 시행한 경우, 색전증 위험을 줄이기 위한 목적으로 시술전 3주 이상, 시행 후 2개월가량 와파린이 권고된다.
- 상기 분야에서 NOAC의 적용은 현재 근거가 불충분하며 제한적이다.

▲심방조동 환자의 항응고요법은 심방세동에 준해 시행한다.

아시아 심방세동 환자의 뇌졸중과 출혈 합병증의 발생양상이 서양인과 차이를 보이는 것으로 보고되고 있는 가운데, 대한심장학회 부정맥연구회 진료지침에서는 신규 경구용 항응고제(NOAC) 사용에서 인종 간 차이에 대한 내용을 별도로 묶어 정리했다. NOAC의 주요 임상에서 아시아인에 대한 분석결과를 한눈에 볼 수 있도록 요약했다.

진료지침에서 정리한 근거들에서는 NOAC을 사용하는 아시아인에서 뇌졸중 및 출혈 위험도가 와파린군보다 더 낮게 나타났고, 비아시아인에서는 큰 차이가 없는 것으로 나타났다.

지난해 ‘2014 Focus SPAF’ 심포지엄 강연차 방한한 대만 양밍의대 Chern-en Chiang(천-엔 치앙) 교수는 “아시아 심방세동 환자의 실제 뇌졸중 발생빈도가 비아시아인에 비해 높다. 이를 예방하기 위해 와파린을 투여할 경우 두개내출혈 위험이 2~4배 정도 더 높으며 이로 인해 사망률이 증가하는 것으로 나타났다”며 NOAC의 혜택이 더 클 수 있다고 설명한 바 있다. 또 치료가능 INR 범위가 아시아인에서 더 좁을 수 있다는 점도 언급했다.

NOAC별 임상분석 결과
다비가트란의 주요 근거로는 RE-LY 사후분석 연구가 제시됐다. 아시아 10개국 2782명과 이외 34개국 1만 5331명으로 분류해 인종별 와파린군과 다비가트란군(110mg, 150mg)의 뇌내출혈 및 중증 출혈률을 비교했다. 분석결과 아시아 환자에서 뇌내출혈률은 와파린군 대비 다비가트란 110mg군에서 85%(HR 0.15, 95% CI 0.03~0.66), 150mg군에서 78%(HR 0.22, 95% CI 0.06-0.77) 낮은 것으로 나타났다. 중증 출혈도 다비가트란 두 개 용량군 모두 와파린군보다 낮았다(중증 출혈 연간발생률 다비가트란 110mgrns 2.22%, 150mg군 2.17%, 와파린군 3.82%). 한편 비 아시아인에서는 뇌내출혈 또는 중증 출혈에서 유의한 차이는 없었다.

리바록사반 주요임상인 ROCKET-AF 연구에 포함된 동아시아인은 932명이었다. 연구에서 아시아인은 효과와 안전성 아웃컴의 절대적인 발생률(absolute event rate)에서 높은 비율을 보였지만 1차 효과 종료점(뇌졸중 또는 전신성 색전증)의 상대적 발생률에서는 비아시아인과 큰 차이가 없는 것으로 나타났다. 주요 또는 비주요출혈은 아시아인과 비아시아인 간 차이가 없었다.

추가적으로 와파린 투여군에서 두개내출혈 위험도는 백인 외 인종에서 유의하게 높았는데  흑인에서는 2.05배, 히스패닉에서는 2.06배, 아시아인에서는 4.1배 높았다.

이에 2013년 아시아태평양심부전학회(APHRS) 가이드라인에서는 출혈성 뇌졸중 유병률이 아시아인에서 타인종 대비 2.4배 높다는 점을 감안해 70세 이상 아시아인의 최적 INR 범위를 1.6~2.6으로 권고하고 있다.
한편 아픽사반 역시 주요 임상인 ARISTOTLE 연구에 포함된 아시아인 자료를 분석한 결과 와파린군 대비 아픽사반군에서 중증 출혈 발생률이 더 낮았다.

부정맥연구회는 진료지침에서 “최근 4개 NOAC의 3상임상 자료를 메타분석한 연구에서도 뇌졸중 예방과 출혈 합병증 정도를 분석한 결과 NOAC은 뇌졸중, 두개내출혈, 사망률에서 위험 대비 혜택을 보였고, 주요 출혈은 와파린과 비슷한 것으로 나타났다”며 NOAC이 아시아 환자들에서 매우 효과적이라고 정리했다.