대한심장학회, 대한심혈관중재학회, 한국심초음파학회, 한국지질·동맥경화학회가 4월 17~18일 부산 벡스코에서 함께 2015년 춘계통합학술대회를 개최했다. 순환기 관련 학회들이 한자리에 모인 만큼 심근경색증, 심방세동, 심부전을 비롯해 지질관리, 중재술, 심초음파에 이르기까지 다양한 주제들이 다뤄졌다. 특히 한국지질·동맥경화학회에서는 진료지침과 최초로 진행된 토론 세션에 많은 관심이 모였다. 대한심장학회 세션에서는 최근 학계에서 이슈가 되고 있는 이중항혈소판요법(DAPT), 신장신경차단술, 젊은 고혈압 환자 등에 대한 발표가 진행됐다. 2015 순환기 춘계통합학술대회의 주요 내용을 정리했다.

이상지질혈증 진료지침 마지막 손질 완료
급성 심근경색 LDL-C 수치 상관없이 스타틴 권고 등 추가

국내 이상지질혈증 치료지침이 6개월 만에 다시 모습을 드러냈다. 한국지질동맥경화학회는 이번 학술대회에서 지난해 10월 공청회에서 발표한 내용을 중심으로 한 강의세션을 진행했다. 서울의대 김상현 교수(보라매병원 순환기내과)는 “지난해 공청회에서 발표된 내용에서 큰 변화는 없지만, 세부적인 내용을 다듬었다”며 업데이트된 진료지침을 소개했다.

환자구분
큰 틀에서 1차 치료목표는 LDL-C(권고수준Ⅰ/근거수준 A), 2차 치료목표는 non-HDL-C(Ⅱa/B)로 제시했고, 1차적으로 스타틴을 활용해 LDL-C 목표수치로 조절하도록(Ⅰ/A) 권고했다는 점은 동일하다.

또 심혈관질환 초고위험군(very high risk group)을 관상동맥질환, 말초동맥질환, 허혈성 뇌경색 병력자로 정의하고 LDL-C 수치에 상관없이 약물요법을 권고한 내용, 50% 이상 경동맥협착이 확인된 경동맥질환, 복부대동맥류, 당뇨병 등 고위험군(high risk group)의 경우 LDL-C 100mg/dL 미만인 환자들에게는 약물요법을 고려하고 100mg/dL 이상은 약물요법을 권고한 부분 역시 변화는 없었다.

하지만 심혈관질환 위험도에 따른 환자군 분류에서 경동맥협착으로 인한 일과성허혈발작 환자는 고위험군(high risk group)에서 삭제됐다. 또 LDL-C의 구분 범주가 기존 ‘99mg/dL까지’에서 ‘100mg/dL 미만’으로, ‘100~129mg/dL’ 역시 ‘100mg/dL 이상 129mg/dL 미만’, ‘130~159mg/dL’는 ‘130mg/dL 이상 160mg/dL 미만’, ‘160~189mg/dL’는 ‘160mg/dL 이상 190mg/dL 미만’으로 공백 없이 수정됐다.

고콜레스테롤혈증
치료 권고사항도 구체적으로 다듬어졌다. 스타틴을 사용해 치료를 시행토록 한 부분은 동일하지만, ‘투약가능한 최대 용량의 스타틴’을 ‘적절한 스타틴 용량’으로 수정했다. 또 급성 심근경색증 환자에게는 기저 LDL-C 수치에 상관없이 스타틴을 투약하도록(Ⅰ/B) 주문한 내용이 추가됐다.

이와 함께 스타틴을 사용해도 LDL-C가 조절되지 않는 환자에 대한 추가약물 관련 권고사항도 변화가 있었다. 이전에서는 스타틴을 최대용량으로 투여해도 LDL-C가 조절되지 않는 경우 에제티미브, 담즙산 수지, 니코틴산 병용전략을 Ⅱb/C로 권고했지만, 이번 권고사항에서는 에제티미브를 Ⅱa/B로, 담즙산 수지, 니코틴산은 Ⅱb/C로 권고등급을 구분했다. 각 약물에 대한 근거를 분석한 결과 구분을 둔 것으로 권고수준 Ⅱa가 조금 더 긍정적으로 평가됐다면 Ⅱb는 호의도가 조금 낮다는 것.

스타틴에 불내성(intolerant)인 환자의 권고사항은 에제티미브 단독요법, 에제티미브 + 담즙산수지 또는 니코틴산 병용요법을 Ⅱb/C로 같은 권고수준으로 제시했던 것에서 에제티미브 단독요법은 Ⅱa/B로 상향조정했다.

고중성지방혈증 및 저HDL콜레스테롤혈증
고중성지방혈증 권고사항에서는 중성지방 200~499mg/dL인 환자의 1차 치료약물로 피브린산 유도체(Ⅰ/B), 니코틴산(Ⅱa/B), 오메가-3 지방산(Ⅱa/B)을 권고한다는 내용이 추가됐다.

중성지방 500mg/dL 이상인 환자의 1차 치료약물로 피브린산 유도체, 니코틴산을 Ⅱa/B로 권고했던 내용은 피브린산 유도체는 Ⅰ/B로, 니코틴산은 오메가-3 지방산과 함께 Ⅱa/B로 권고했다.

한편 저HDL콜레스테롤혈증의 경우에는 LDL-C의 조절과 함께 HDL-C 상승을 위한 금연, 체중감소, 운동 등 생활습관개선을 시행해야 한다는 내용이 더해졌다. 특히 중성지방 200mg/dL 미만이면서 HDL-C가 낮은 이들 중 관상동맥질환 동반 또는 고위험군에 대해 피브린산, 니코틴산을 Ⅱa/B로 권고했던 내용은 니코틴산 Ⅱa/B, 스타틴 혹은 피브린산Ⅱb/B로 구분돼 권고했다.

약물
약물에 대한 설명도 가다듬었다. 스타틴 적응증에서는 스타틴을 LDL-C 치료목표치 도달을 위해 사용한다는 점을 명시했고, LDL-C 160~190mg/dL가 저위험군, 130~160mg/dL가 중등위험군이라는 점도 분명하게 표현했다. 이와 함께 출혈성 뇌졸중의 과거력이 있는 경우 고용량 스타틴 투여에 따른 뇌출혈 위험도 증가를 고려할 필요가 있다(Ⅱa/C)는 주의사항이 추가됐다.

피브린산 유도체는 기존 고중성지방혈증(Ⅰ/B), LDL-C 및 중성지방이 높은 혼합형 이상지질혈증에 스타틴과 병용해 사용할 수 있다(Ⅱa/A)는 설명과 함께 중성지방이 높고 HDL-C가 낮은 환자에서 심혈관 위험도를 낮출 가능성이 있다는 내용이 더해졌다.

에제티미브의 경우 1차성 혹은 가족성 고지혈증 환자에서 스타틴으로도 목표수치에 도달하지 못하는 경우 스타틴과 병용한다는 적응증이 기존 Ⅱb/C에서 Ⅱa/B로 상향조정됐고, 오메가-3 지방산은 고중성지방혈증 환자에게 단독요법(Ⅱa/B) 또는 스타틴과의 병용(Ⅱa/C)으로 사용할 수 있다는 내용으로 적응증 설명이 대체됐다.

병용요법 부분에서는 스타틴 + 에제티미브 또는 오메가-3 지방산 병용요법에 대한 내용이 추가됐는데, 진료지침에서는 에제티미브가 스타틴 단독으로 LDL-C가 조절되지 않거나 고용량 스타틴에 부작용 발생 혹은 내약성이 없는 경우에 유용하다고 설명하며 LDL-C 추가 강하를 위해 스타틴 + 에제티미브 병용요법을 고려할 수 있다(Ⅱa/B)고 권고했고, 스타틴 + 오메가-3 지방산 병용요법은 LDL-C와 중성지방을 동시에 감소시킬 때 사용할 수 있다(Ⅱa/C)는 내용이 더해졌다.

당뇨병 환자에 대한 지질관리 전략
당뇨병 환자에 대한 치료전략도 관련 논제로 부각됐다. 국내 치료지침에서는 제1·2형 당뇨병 환자에서 심혈관질환 위험도가 증가하고, 제2형 당뇨병 환자의 심혈관질환 위험도가 심혈관질환 병력자와 비슷하다고 제시하고 있다. 또 미국심장학회(ACC)·심장협회(AHA) 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 위험도 평가에서도 40~75세 이상 당뇨병 환자에게는 중등도~고강도 스타틴 치료를 권고하고 있다.

세션 두 번째 연자로 나선 울산의대 한기훈 교수(서울아산병원 심장내과)는 “ACC·AHA ASCVD 위험도 평가에서 당뇨병에 대해 스타틴 투여를 권고하고 있지만, 당뇨병이라는 질환의 스펙트럼이 넓다는 점을 고려하면 실제 초고위험군을 선별하는 과정이 필요하다”며 “일본 가이드라인(JAS guideline 2012)에서는 당뇨병 환자 중 심혈관질환 위험도를 추가적으로 평가하도록 하고 있다”고 부연했다.

아주의대 김대중 교수(아주대병원 내분비내과)도 질의응답 시간에 모든 당뇨병 환자에게 스타틴을 투여해야 하느냐는 화두를 던졌다. 김대중 교수는 “국내 당뇨병 환자 중 스타틴 복용률이 20% 전후로 나타나고 있는데, 이는 임상현장에서 스타틴 처방 여부를 고려한 수치로도 생각될 수 있다”며 “상대적인 위험도 감소효과는 기대할 수 있지만 절대적인 위험도 감소효과가 낮을 수도 있다”며 추가논의의 필요성을 언급했다.

고TG·저HDL-C 당뇨병 환자 치료전략은?
지질·동맥경화학회 열띤 토론

한국지질·동맥경화학회는 지난달 17일 스타틴 요법으로 LDL-C가 100mg/dL 미만으로 조절되고 있는 제2형 당뇨병 환자가 중성지방이 높고 HDL-C가 낮은 경우 이후의 치료전략에 대한 토론(debate) 세션을 진행했다.
궁극적으로 스타틴의 증량이나 스타틴 외 다른 약물의 투여로 귀결되는 이 문제를 두고 각 치료전략을 뒷받침하는 근거를 정리하는 연제발표가 진행됐는데, 발표 후 현장의 의사들을 대상으로 한 투표결과 스타틴 증량, 추가약물 투여가 필요할 경우 에제티미브를 사용하겠다는 쪽으로 의견이 모여 눈길을 끌었다.

“스타틴으로 충분하다”
먼저 스타틴 증량 전략에 대한 강의를 진행한 성균관의대 성기철 교수(강북삼성병원 순환기내과)는 스타틴이 심혈관질환 예방, 고지혈증 치료에 널리 사용되고 있는 현황을 전제하며 토론 주제가 LDL-C가 100mg/dL 미만으로 유지되고 중성지방 230mg/dL, HDL-C 37mg/dL인 제2형 당뇨병 환자의 치료전략이라는 점을 환기시켰다.

성 교수는 “2011년 유럽심장학회(ESC)·동맥경화학회(EAS) 이상지질혈증 가이드라인에서는 ACCORD 연구를 근거로 제2형 당뇨병 환자 중 중성지방이 높고 HDL-C가 낮은 환자에서 스타틴에 페노피브레이트를 추가하는 전략이 효과가 있을 수 있다고 제시하고 있지만, ‘may suggest’로 약하게 표현하고 있다”며 중성지방과 HDL-C를 타깃으로 하는 전략의 근거가 약하다고 설명했다.
추가적으로 ACCORD 하위그룹 분석에서 스타틴 + 페노피브레이트 병용전략으로 혜택이 나타난 중성지방 204mg/dL 이상, HDL-C 34mg/dL 이하인 환자들은 전체 연구의 16%로 대상 환자수가 많지 않았고, 여성에게 해로울 수 있다고 지적했다.

또 “올해 초 발표된 미국당뇨병학회(ADA)·유럽당뇨병학회(EASD) 가이드라인에서도 40세 미만의 심혈관질환 위험인자가 없는 이들을 제외하고는 모든 당뇨병 환자들에게 중등도~고강도의 스타틴 전략만 제시하고 있다”며 최근의 가이드라인들이 LDL-C 외 지표에 대해서는 크게 무게를 두지 않고 있다는 점도 강조했다.

“스타틴만으로 부족하다”
이에 대응해 스타틴 외 약물의 추가투여 전략에 대한 강의를 진행한 가톨릭의대 김성래 교수(부천성모병원 내분비내과)는 스타틴도 완전한 약제가 아니라는 점을 지적했다. 4S, CARE, WOSCOPS, LIPID, HPS, CARDS, TNT, ASCOT-LLA, TNT, PROVE-IT, IDEAL 등 연구에서 스타틴으로는 역부족인 잔여(residual) 심혈관질환 위험도가 나타나고 있다는 것. 특히 “TNT 연구 하위분석에서는 LDL-C 70mg/dL 미만이어도 HDL-C가 낮고 중성지방이 높을 경우 잔여 심혈관사건 위험도가 증가하는 경향을 보였다”고 부연했다. 즉 중성지방을 치료해야 한다는 것인데 김 교수는 국내 가이드라인 및 약제고시 치료안에서는 LDL-C가 낮으면서 중성지방이 높은 환자에게 페노피브레이트 투여를 권고하고 있다는 점을 강조했다.

한국지질·동맥경화학회 진료지침에서는 중성지방 200mg/dL 이상의 고중성지방혈증이 지속될 경우, 대한 당뇨병학회 진료지침에서도 LDL-C가 조절되지만 중성지방이 높은 경우 페노피브레이트, 니코틴산, 오메가-3 지방산을 추가투여할 것을 권고하고 있다. 

이와 함께 제2형 당뇨병과 고콜레스테롤혈증이 동반된 환자에서 병용요법이 LDL-C 강하에 더 효과적이라는 점도 강조했다. PACE 연구(Am J Cardiol 2013;112:1885-1895)에서는 아토르바스타틴 20mg 투여 후 아토르바스타틴 40mg으로의 증량 대비 아토르바스타틴 20mg + 에제티미브 10mg 병용요법으로의 전환이 2배 이상의 LDL-C 감소효과를 보였다(-17% vs -7%). 로수바스타틴 10mg 후 로수바스타틴 20mg과 로수바스타틴 20mg + 에제티미브 10mg 병용전략의 비교에서도 일관된 결과가 나타났다(-17% vs -8%).

여기에 더해 김 교수는 당뇨병 환자의 미세혈관 합병증 예방에서 스타틴이 유의한 혜택을 보이지 못했다는 점도 언급했다. 대표적으로 당뇨병성 망막병증의 경우 CARDS 연구에서 아토르바스타틴은 유의한 혜택을 보이지 못한 반면 FIELD 연구에서는 페노피브레이트가 당뇨병성 망막병증을 예방한 것으로 나타났다. 이에 대해 김 교수는 “당뇨병 환자의 지질관리에서는 스타틴 외에도 다양한 치료전략이 필요하다는 점을 보여주는 것”이라고 요약했다.

“추가 약물 필요할 땐 에제티미브를”
각 치료전략에 대해 첨예하게 근거들이 부딪힌 가운데 강의 전후에 진행된 투표결과의 변화에 관심이 모였다. 강의 전 투표에서 심혈관질환이 없으면서 스타틴을 복용하고 있는 제2형 당뇨병 환자가 LDL-C 97mg/dL, 중성지방 230mg/dL, HDL-C 7mg/dL인 환자에 대한 치료전략을 묻는 질문에 스타틴 외 약물을 추가한다는 답변은 66%, 스타틴의 용량을 늘린다고 답한 비율은 34%였던 데 비해 강의 후에는 각각 55.8%, 44.2%로 변화를 보였다.

특히 ‘가장 많이 사용하고 있는 스타틴 외 지질강하제’에 대한 답변은 강의 전 피브레이트 63.8%, 에제티미브 23.4%, 오메가-3 지방산 12.8%에서 강의 후에는 각각 29.6%, 66.7%, 3.7%로 에제티미브에 대한 비율이 높아졌다.

이런 변화에는 패널들의 코멘트도 적지 않은 영향을 미친 것으로 보이는데 대부분의 패널들은 높은 중성지방과 낮은 HDL-C가 심혈관질환 위험도는 높이지만, 중성지방을 타깃으로 치료하기에는 명확한 근거가 없다는 데 의견을 모았다.

특히 아주의대 최소연 교수(아주대병원 순환기내과) 교수는 “2013년 미국심장학회(ACC)·심장협회(AHA) 콜레스테롤 가이드라인에서 중성지방과 HDL-C에 대한 언급은 없었다는 부분은 스타틴 치료 후의 잔여 심혈관질환 위험도에 대해 고민은 필요하지만 추가적인 약물투여 전략의 혜택에 대해서는 근거가 부족하다는 점을 반영하는 것”이라고 말했다.

여기에 더해 “개인적으로 당뇨병 환자 중 중성지방이 높은 환자에 대해 우선 스타틴 강도를 높이고 생활습관개선을 더 적극적으로 시행하도록 하고, 추가적인 약물이 필요할 경우 에제티미브를 투여하는 방향으로 할 것”이라는 의견도 밝혔다. 에제티미브의 경우 IMPROVE-IT 연구에서 중성지방 수치를 16% 감소시켰고, 혈당 대사에도 긍정적인 영향을 미친 것으로 나타났다는 것이다.

토론 세션 종극에는 아시아 환자에서의 스타틴의 효과, 페노피브레이트의 근거 등을 고려한 맞춤치료가 필요하다는 쪽으로 정리됐지만, 세션 좌장을 맡은 성균관의대 이문규 교수(삼성서울병원 내분비대사내과)는 “이 결과는 의사들이 근거에 대해 보수적인 접근을 하고 있다는 점을 보여주는 것”이라고 평했다. 임세형 기자

논란 속 신장신경차단술 여전히 희망적
연세의대 김병극 교수 “실패 단정 짓기 일러”

“많은 논란에도 저항성 고혈압 환자들에 대한 신장신경차단술(renal denervation)은 여전히 희망적이다” 
연세의대 김병극 교수(세브란스병원 심장내과)가 신장신경차단술에 대해 긍정적인 전망을 제시했다.

신장신경차단술은 신장동맥 내벽에 고주파 에너지를 전달함으로써 교감신경계를 차단시키는 새로운 치료법이다. SYMPLICITY-HTN 1·2 연구에서 진료실혈압은 물론 가정혈압, 24시간 활동혈압마저 드라마틱하게 감소시킴으로써 난치성 고혈압 치료의 패러다임을 변화시킬 신기술로 떠올랐지만 SYMPLICITY-HTN 3가 실패로 돌아감에 따라 논란의 중심에 서게 됐다.

김 교수는 이후 2014 EuroPCR 미팅에서 발표됐던 사후분석(Eur Heart J 2015;36:219-27)을 들어 “시술의 적합성 및 약물치료에 따른 효과의 차이가 있는 만큼 실패라고 단정 짓기엔 이르다. 향후 추가 연구가 필요하다”는 의견을 제시했다.

분석에 따르면 아프리카계 미국인은 비아프리카계 미국인에 비해 신장신경차단술의 혈압조절률이 낮았고, 시술횟수나 패턴, 심지어는 신장동맥 뒤의 신경분포나 밀도에 의해서도 영향을 받았다. 더욱이 위저항성(pseudoresistant)을 보이는 환자들도 일부 존재한다는 점에서 활동혈압을 모니터링한 뒤 저항성 고혈압의 진위 여부를 따져볼 필요가 있다는 설명이다.

김 교수는 특히 소그룹 분석에서 인종에 따른 시술의 효과가 극명한 차이를 보였다는 데 주목하면서 “한국인을 포함한 아시아인을 대상으로 신장신경차단술의 효능을 입증하기 위한 장기간 연구가 시행돼야 한다”고 주장했다.

실제 이번 미국심장학회(ACC 2015)에서 발표됐던 Global SYMPLICITY RDN 레지스트리(GSR)의 한국인 분석 결과(102명)에서는 6개월과 12개월 시점의 수축기혈압이 각각 -19.4±17.2mmHg, -27.2±18.1mmHg로 유의하게 감소된 소견을 보이면서 국내 환자들에 대한 가능성을 시사했다. 안전성 측면에서도 주요 합병증은 보고되지 않았다.      

김 교수는 “아직까지 약제만으로 혈압이 충분히 떨어지지 않는 저항성 고혈압 환자들의 수요(unmet needs)가 상당하고, 안전성 프로파일도 문제될 것이 없다”며 “신장신경차단술의 치료효과를 혈압강하에만 국한시킬 것이 아니라, 이를 뛰어넘는 부가적인 효과에도 관심을 기울여야 한다”고 말했다.

아울러, 신장신경차단술이 주요 심인성사건 발생에 미치는 임상 결과를 추적하는 무작위대조임상인 SYMPLICITY Spyral FIM 연구 결과도 기다려볼 필요가 있다고 덧붙였다.

그는 “EnligHTN 차단 카테터, Symplicity Spyral Multi-electrode 신장신경차단 카테터 등 차세대 장비의 도입 효과도 기대해 볼 만하다”며 “효과가 있는 환자군의 범위를 좁혀나가는 한편, 저항성 고혈압 외에 교감신경의 항진으로 인해 발생하는 다른 질환군에 대해서도 적응증을 확대하기 위한 연구가 시행돼야 할 것”이라고 강조했다. / 안경진 기자

“저용량 TZD, 치매 치료제 가능성 있다”
`연세의대 차봉수 교수 동물실험 결과 공개

당뇨병 치료제로 쓰이고 있는 티아졸리딘디온 계열의 PPAR-감마 효능제가 치매 치료제로 쓰일 수 있다는 가능성이 나왔다.

연세의대 차봉수 교수(세브란스병원 내분비내과)는 17일 저용량 PPAR-감마 효능제를 활용한 치매치료제 개발 가능성을 소개했다.

차 교수는 “당뇨병 치료제 중에서 PPAR-감마 효능제는 LRP1(Low-density lipoprotein receptor-related protein1)에 작용해 베타아밀로이드를 배출시키는 작용을 한다”며 “이러한 가능성으로 과거에 당뇨병 치료제의 치매연구가 진행됐지만 안타깝게도 모두 실패했다”고 소개했다.

이에 대해 차 교수는 당시 당뇨병을 치료하는 상용량으로 썼기 때문에 실패한 것으로 보인다면서 자신이 연구 중인 동물실험 결과를 공개했다.

차 교수는 “SAMP8 마우스 실험결과를 통해 베타아밀로이드가 너무 많아도 문제지만 반대로 너무 적어도 문제가 될 수 있다는 점을 발견했다”면서 “이를 통해 저용량 PPAR-감마 효능제를 사용해 적정 농도를 유지시켜주면 궁극적으로 치매치료 효과를 기대할 수 있을 것으로 보인다”고 새로운 가설을 제시했다.
현재 동물연구를 통해 차 교수가 예상하고 있는 치매치료 용량은 기존의 상용량의 10분의 1 수준이다. 피오글리타존으로 치면 1.5~3mg 정도다.

차 교수는 “아직 연구가 더 진행돼야겠지만 지금까지 연구를 토대로 볼 때 저용량 PPAR-감마 효능제는 새로운 치매 치료제로 발전할 가능성이 높다”면서 “현재 이와 관련된 다양한 연구결과를 진행하고 있다”고 말했다. / 박상준 기자