미국심장협회(AHA)가 급성관상동맥증후군(ACS) 환자의 만성 신장질환(CKD) 관리에 대한 가이드라인을 발표했다(Circulation 2015년 2월 23일자 온라인판). 성명서 형식으로 발표된 이번 가이드라인에서 AHA는 “CKD가 ACS 환자의 심혈관 사망 및 모든 원인으로 인한 사망에 대한 독립적인 위험인자지만 대부분의 무작위·대조군 임상에서는 이 환자들을 제외하고 있다”며 ACS·CKD 동반환자 관리전략을 정리한 배경을 제시했다.

가이드라인에 대한 평론을 발표한 미국 메이요클리닉의 Gregory W, Barsness 박사도 “ACS 환자에서 CKD 유병률은 30%까지 증가하고 있고, 실제 환자의 예후와 치료전략에 영향을 미치지만 실제 이에 대한 관심은 높지 않다”며 이번 가이드라인의 의미를 강조했다.

AHA는 “해당 환자군에 대한 무작위 대조군 임상시험이 부족한 가운데 최대한 종합적인 근거분석을 통해 근거 기반의 약물요법 권고사항을 제시하고자 했다”고 설명했다.
이번 가이드라인에서 제시하고 있는 ACS·CKD 환자에 대한 항혈소판요법에 대한 부분을 정리했다.

CKD 분류
AHA의 가이드라인이 ACS·CKD 동반환자의 약물요법에 초점을 맞추고 있지만, Barsness 박사는 이번 가이드라인에서 CKD의 중증도 분류에 대한 명확한 정의를 제시하고 있다는 점도 주요한 부분으로 꼽았다.
가이드라인에서는 “K/DOQI(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative)가 사구체여과율(eGFR)에 따라 5가지 단계로 나눠 제시하고 있지만, 신장질환국제기구(KDIGO)의 2012년 가이드라인에서는 알부민뇨가 CKD의 진행, 심혈관 사망, 모든 원인으로 인한 사망률에 미치는 영향을 고려해 중증도 구분을 제시하고 있다”며 KDIGO 2012년 중증도 분류표를 인용했다.

항혈소판요법 - 아스피린
현재 ACS 환자에서 우선적으로 권고되고 있는 약물은 아스피린이고, 이번 가이드라인에서도 ACS·CKD 동반환자의 사망 및 혈관사건 감소를 위해 투여해야 한다고 권고했다. 단 신기능부전 환자에서 아스피린으로 인한 출혈 위험도가 증가한다는 점에 대해서는 주의를 당부했다.

ACS 환자를 대상으로 한 아스피린 관련 임상시험에서도 CKD 환자들이 배제돼 있는 상황에서 가이드라인은 Antithrombotic Trialists’ Collaboration의 메타분석 연구를 대표적인 근거로 꼽았다.

287개의 무작위 임상시험에서 13만 5000여 명의 자료를 분석한 결과 심근경색 병력자에서 아스피린은 혈관사건 발생 위험도를 감소시켰고, 급성 심근경색증 환자 대상의 1개월 치료결과에서도 유의한 혜택을 보였다. 특히 하위분석에서는 혈액투석을 받는 환자들에서도 아스피린이 중증 혈관사건 위험도를 41% 감소시켰고 유의한 두개외출혈 증가는 없는 것으로 나타났다. 여기에 더해 아스피린 관련 관찰연구들에서 신장기능에 상관없이 전반적인 효과가 비슷한 결과를 보였다.

클로피도그렐 및 프라수그렐·티카그렐러
클로피도그렐, 프라수그렐, 티카그렐러 등 P2Y12 수용체 억제제도 ACS 환자에게 권고되는 주요 약물이다. 하지만 가이드라인에서는 말기 신장질환(ESRD) 환자들을 대상으로 한 연구는 많지 않고, 대부분 중등도 신장질환이나 CKD가 없는 환자들을 대상으로 하고 있다는 점을 지적했다.

클로피도그렐에 대해서는 CURE, CREDO, CLARITY-TIMI 28, CHARISMA 연구를, 프라수그렐은 TRITON-TIMI 38 연구, 티카그렐러는 PLATO 연구를 분석했다. 근거들을 분석한 결과 전반적으로 클로피도그렐은 신기능 악화에 따라 효과가 떨어지는 것으로 나타났지만, 신약인 프라수그렐과 티카그렐러는 신장기능이 감소된 환자에서도 유의한 효과를 보인 것으로 나타났다.

출혈 위험도의 경우 모든 P2Y12 수용체 억제제들이 통계적으로는 안전한 경향을 보였지만, 가이드라인에서는 출혈 위험도가 높은 환자에 대해서는 사용을 주의할 필요가 있다고 덧붙였다.

한편 AHA는 프라수그렐과 티카그렐러 임상에서도 ESRD 환자들은 포함되지 않았다는 점도 언급했다.

글리코프로틴 Ⅱb/Ⅲa 수용체 길항제
글리코프로틴(GP) Ⅱb/Ⅲa 수용체 길항제도 ACS·CKD 환자에게 투여되는 항혈소판제로 이름을 올렸다. STEMI 가이드라인에서는 미분획헤파린을 투여받고 있는 환자의 1차 PCI 시기에 Class Ⅱa로 권고했고, 불안정협심증/비ST분절상승 심근경색증(NSTEMI) 가이드라인에서는 중간 또는 높은 위험도의 환자들에게 최초의 침습전략 또는 PCI를 시행하는 시기에 권고하고 있다.

단 이 가이드라인에서는 GP Ⅱb/Ⅲa 수용체 길항제를 선택적으로 투여하고, 출혈 위험도가 높은 이들에서는 3제 항혈소판요법에 포함시켜 투여하지 않도록 하고 있다. 여기에 더해 관찰·코호트 연구를 분석한 결과를 더해 AHA 가이드라인에서는 “GP Ⅱb/Ⅲa 수용체 길항제가 ACS 환자의 허혈성 사건 발생률은 감소시켰지만, 주요 출혈사건은 전반적으로 높인 것으로 나타났다”고 정리했다.

이와 함께 엡티피바타이드(eptifibatide), 티로피반(tirofiban)은 크레아티닌 청소율(CrCl)에 따라 용량을 조절하도록 했다. 엡티피바타이드는 CrCl 50mL/min 미만을 기준으로 CKD 동반 ACS 환자에게 180㎍/kg 볼루스(bolus) 투여 후 최고 72시간까지 1㎍/kg/min으로 용량을 절반으로 줄이도록 했다. 티로피반은 CrCl 60mL/min 이하를 기준으로 PCI 후 18시간까지 0.15㎍/kg/min 투여하는 용량을 CKD가 동반됐을 경우 0.075㎍/kg/min으로 줄이도록 했다. 압시시맙(abciximab)의 경우는 CKD 환자에 대한 용량조절 권고사항은 없다. 

섬유소용해요법
섬유소용해요법은 ST분절 상승 심근경색증(STEMI)에 널리 사용되고 있다. 미국심장학회(ACCF)·미국심장협회(AHA)의 STEMI 가이드라인에서는 허혈성 증상이 발생한 환자에게 금기사항이 없는 한 12시간 이내에 섬유소용해요법을 시행하도록 하고 있다(Class Ⅰ). 단 경피적관상동맥중재술(PCI)은 120분 이내에 시행할 수 없다는 단서조항을 명하고 있다.

하지만 CKD 동반환자에 대한 섬유소용해요법의 효과를 평가한 자료가 많지 않다. AHA는 “TIMI 10A, TIMI014, InTIM-Ⅱ 연구, 관찰코호트인 ICONS, GRACE, ACSIS 연구, 주요 임상 하위그룹 분석 등을 분석한 결과 전반적으로 신장기능이 좋지 않을 때 섬유소용해요법으로 인한 예후가 좋지 않았다”고 정리했다.

하지만 CKD에만 초점을 맞춘 하위분석은 많지 않다고 지적하며 “제한점은 있지만 1차적으로 PCI를 시행할 수 없는 STEMI·CKD 환자들의 치료전략으로 섬유소용해요법을 고려할 수 있다”고 제시했다. 하지만 신기능감소에 따른 두개내출혈 위험도 증가를 고려해 위험 대비 효과 평가는 시행해야 한다고 당부했다.

항응고요법
AHA는 가이드라인에서 항응고요법 약물로는 미분획헤파린(UFH)과 저분자량헤파린(LMWH)을 꼽았다. UFH에 대해서는 길게 언급하지는 않았다. CKD 동반 ACS 환자를 대상으로 한 근거는 많지 않지만, UFH는 신장으로 대사되지 않고 오랜기간 ACS 환자의 주요 치료전략으로 사용돼 왔다고 정리했다.

LMWH에서는 에녹사파린에 대한 근거를 분석했다. 가이드라인에서는 에녹사파린을 ACS 환자에서 가장 넓은 범위에서 연구가 진행된 약물로 소개하며 불안정협심증(UA)/NSTEMI 환자에게 항응고제로, STEMI 환자에서 섬유소용해요법과 함께 투여할 수 있는 항응고제로 권고된다(class Ⅰ)고 설명했다.

이와 함께 에녹사파린의 40%는 신장을 통해 대사된다는 점을 강조했다. 미국식품의약국(FDA)은 ACS 환자의 크레아티닌 청소율(CrCl)이 30mL/min 미만일 경우 에녹사파린 1mg/kg을 피하로 24시간마다 투여해야 한다는 점을 명시하고 있다.

이에 가이드라인에서는 CrCl 30mL/min 미만인 환자에서 에녹사파린 투여에 따른 주요 출혈 위험도는 2~3배 더 높은 것으로 나타나고 있기 때문에 임상현장에서 ACS 환자의 크레아티닌 청소율에 따라 에녹사파린의 용량 조절이 필요하다”고 정리했다.

AHA는 관련근거로 CRUSADE 연구 분석을 제시했다. 연구에서 에녹사파린을 투여받고 있는 NSTE ACS 환자 중 용량조절군과 비용량조절군을 비교한 결과 18.7%는 용량이 과도했고, 29.2%는 낮은 용량을 투여받았다. 이 중 높은 용량을 투여받은 이들에서는 주요출혈과 원내 사망 위험도가 각각 43%, 35% 높았다.

Xa 인자 억제제·직접트롬빈 억제제
가이드라인에서 Xa 인자 억제제와 직접트롬빈 억제제에 대해서는 별도의 챕터로 구분해 다루고 있다.
간접 Xa 인자 억제제인 폰다파리눅스의 경우 섬유소용해요법을 받고 있는 STEMI 환자에 대한 보조적 항응고제로 권고되고 있고(Class Ⅰ), UA/NSTEMI 가이드라인에서도 Class Ⅰ으로 권고하고 있다.

단 폰다파리눅스는 대부분 신장을 통해 대사되는 약물로 미국 내에서는 CrCl 30mL/min 미만인 중증 CKD 환자에게는 투여할 수 없다는 점을 명시했다.

그런 한편 폰다파리눅스는 신기능이 저하된 환자에서는 에녹사파린 대비 출혈 위험도 감소에는 효과가 있는 것으로 나타났다. NSTE ACS 환자를 대상으로 한 OASIS 5 연구에서는 사구체여과율(GFR) 58mL/min/1.73㎡ 이상인 환자에서는 양 군의 사망, 심근경색증, 난치성 허혈증 등 1차 종료점의 유의한 차이가 없었지만, GFR 58mL/min/1,73㎡ 미만인 이들을 분석한 결과 폰다파리눅스 투여군에서 1차 종료점이 19% 낮은 것으로 나타났다. 또 출혈만 평가했을 때는 9일째 GFR 58mL/min/1.73㎡ 미만 환자 중 폰다파리눅스 투여군에서 위험도가 58% 낮았고, CrCl 30mL/min 미만인 이들을 대상으로 한 하위분석에서도 동일한 경향을 보였다.

직접트롬빈 억제제인 비발리루딘도 STEMI 환자에서 1차 PCI 대상 환자들에게 항응고요법으로, UA/NSTEMI 환자 중 선택적 침습 전략이 예정된 이들에게 적용되고 있는 만큼 이번 가이드라인에서도 정리하고 있다.

가이드라인에서는 비발리루딘이 신기능 감소에 따라 반감기가 길어진다는 점을 지적했다. 비발리루딘은 CrCl 90mL/min 초과의 정상 신기능 또는 CrCl 60mL/min 초과인 경증 신기능부전 환자에서는 반감기가 25분이지만, CrCl 10~59mL/min인 이들에서는 34~57분, 혈액투석이 필요한 신기능부전 환자에서는 3.5시간까지 늘어난다. 이에 가이드라인에서는 신기능부전 환자에서는 용량을 줄여서 투여해야 한다고 제언했다.

효과 측면에서는 신기능이 감소된 환자에서 출혈 위험도 감소효과를 꼽았다. REPLACE-2, ACUITY 연구에서는 비발리루딘 단독요법이 헤파핀 + 글리코프로틴(GP) Ⅱb/Ⅲa 병용요법과 유사한 심혈관 아웃컴을 보였지만, 주요 및 비주요 출혈률은 감소시킨 것으로 나타난 바 있다.

항허혈요법
ACS에 투여하는 항허혈요법으로는 베타차단제, 안지오텐신 차단제, 알도스테론 수용체 길항제, 스타틴이 꼽혔다.

먼저 베타차단제의 경우 신기능으로 분류한 전반적인 환자군에서 혜택이 나타난 만큼 CKD 동반 ACS 환자에서도 적용할 수 있다고 정리했다. 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 카르베딜롤은 간에서 대사되기 때문에 신기능부전 환자에서 별도의 용량조절은 필요하지 않다. 하지만 아테놀롤은 신장을 통해 대사되기 때문에 가이드라인에서는 CrCl 35mL/min 미만인 환자에게는 용량을 줄여서 투여할 것을 권고했다.

안지오텐신전환효소억제제(ACEI)와 안지오텐신수용체차단제(ARB)는 ACS 환자에서 유의한 사망률 감소효과를 보이는 약물로 꼽히고 있다.

현재 가이드라인에서는 ACS 환자 중 좌심실박출률 40% 미만인 고혈압, 당뇨병, CKD 환자에게는 금기사항이 없는 한 ACEI 투여를 권고하고 있고, ARB는 ACEI의 대체제로 제시되고 있다(Class Ⅰ).

하지만 가이드라인에서는 ACEI, ARB 사용에 있어서 신기능 악화와 고칼륨혈증 위험도를 고려해야 한다고 당부했다. 특히 만성 투석환자의 경우 고칼륨혈증 위험도가 증가하는 것으로 나타나고 있다는 점을 강조했다.