B형간염, 완치를 꿈꾸다
B형간염, 완치를 꿈꾸다
  • 임세형 기자
  • 승인 2015.04.30 11:20
  • 댓글 0
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B형간염 - AASLD 2014에서 주목받은 최신 연구들
 

C형간염이 신약으로 관심을 모으고 있는 가운데 B형간염 분야에서는 장기간 최적의 치료전략 및 완치에 대한 가능성을 제시하는 연구들이 모습을 보이고 있다. 지난해 11월 7~11일 보스턴에서 열린 미국간학회(AASLD) 2014년 연례학술대회에 발표된 연구들을 통해 B형간염 관련 연구의 현 위치를 조명해봤다.

테노포비르 8년째 내성발현 없어
- abstract 229

만성 B형간염 치료에서 테노포비르(제품명 비리어드)가 7년차에 이어 8년차에도 내성이 발생되지 않는 것으로 나왔다.

제조사인 길리어드는 테노포비르의 효과와 안전성을 검증하기 위해 등록임상인 102·103 연구를 총 10년 동안 장기간 진행하고 있으며, 매년 AASLD 연례학술대회를 통해 그 결과를 발표하고 있다. 이번에 발표한 8년 분석에서는 전체 641명 중 64%인 412명이 포함됐다.

연구결과 ITT(Intention-To-Treat) 분석에서 e항원(HBeAg) 음성환자와 양성환자의 바이러스 불검출률(HBV DNA<400copies/mL)은 각각 75%(261/348명), 58%(139/241명)로 나타났다.

또한 PP(Per-Protocol) 분석에서는 각각 99.6%와 98%로 나타나 순응도만 유지되면 거의 완벽하게 바이러스가 억제되는 것으로 확인됐다. 간 정상화 비율은 각각 88%와 84%로 7년째 결과와 유사했다. 이와 함께 HBeAg 양성환자에서 HBeAg 소실률(HBeAg loss)과 HBeAg 혈청전환율(HBeAg seroconversion)도 각각 47%, 31%로 7년 연구결과와 유사한 것으로 나왔다.

그 외 HBeAg 음성환자와 양성환자에서 s항원(HBsAg) 소실률은 각각 1.1%와 13%였으며, HBsAg 혈청전환율은 0.7%와 10%로 관찰됐다.

이번 연구에서 5~8년간 총 7명이 사실상 완치라고 볼 수 있는 HBsAg 소실을 경험했으며(HBeAg 양성 환자 5명, HBeAg 음성 환자 2명), 8년째까지도 바이러스 내성은 발견되지 않았다.

아울러 8년간 신기능 이상이 보고된 비율은 2.2%로 이들은 크레아티닌 수치가 0.5mg/dL 이상 증가했거나, 크레아티닌 청소율이 50mL/min 미만인 환자들이었다. 골밀도 수치는 4~8년 동안 변함이 없었다. 이번 연구를 발표한 Vall d’Hebron의대 Maria Buti 교수는 “테노포비르는 8년차까지도 내성이 발생되지 않아 만성 B형간염 환자의 장기간 치료에 적합하다”고 말했다.

‘테노포비르 + 페그인터페론’ 완치까지 넘보나
-149 연구
테노포비르를 통한 완치 가능성이 149 연구에서 제시됐다. AASLD가 선정한 가장 우수한 11개 연구에 주어지는 ‘학회장 상(President’s Award)’을 수상했다는 점은 그 가능성을 뒷받침해주고 있다.

무엇보다 149 연구가 주목받은 부분은 s항원(HBsAg) 소실률을 1차 종료점으로 설정했다는 점이다. HBsAg 소실률을 종료점으로 한 연구는 149가 유일하다.

149 연구에서는 간섬유화나 간경변으로의 진행이 관찰되지 않는 만성 B형간염 환자 740명을 1:1:1:1의 비율로 4개 치료군으로 구분했다. 테노포비르(TDF) + 페그인터페론(PEG) 48주 투여군(n=186), 테노포비르 + 페그인터페론 16주 투여 후 테노포비르 단독요법 교체투여군(n=184), 테노포비르 단독요법군(n=185, 지속투여군) 및 페그인터페론 단독요법 48주 투여군(n=185)에 각각 무작위 배정해 치료군 별로 혈청학적 변화 및 바이러스 억제 효과를 비교 검증했다.

특히 테노포비르 단독요법군을 제외한 나머지 3개의 치료군이 48주에 치료가 종료되는 방식으로 디자인됐는데, 이에 대해 연구팀은 테노포비르로 B형간염 바이러스가 충분히 억제된 상태에서 면역요법인 페그인터페론 치료기간에 따른 HBsAg 소실률(1차 종료점)을 확인하기 위함이라고 밝혔다.

연구결과, 가장 높은 HBsAg 소실률을 보인 군은 테노포비르 + 페그인터페론 48주군으로 치료 종료 직후에 7.3%였으나, 치료 종료 후 6개월 시점(72주차)에서 9.0%로 더 높게 나타났다. 이는 페그인터페론 단독군과 테노포비르 단독군과 비교해 통계적으로 의미있는 차이였다(p=0.003, p<0.001)

테노포비르 + 페그인터페론 16주 치료 후 테노포비르 단독투여로 전환한 군과 처음부터 페그인터페론 단독투여군은 HBsAg 소실률이 48주차와 72주차에 모두 2.8%로 동일했고 통계적으로도 차이가 없었다.

HBsAg 혈청전환율 또한 테노포비르 + 페그인터페론 48주군에서 72주째 8.0%로 가장 높았고, 테노포비르 + 페그인터페론 16주 치료 후 테노포비르 단독투여로 전환한 군에서는 0.6%, 페그인터페론 단독군 2.9%, 테노포비르 단독군은 0%였다.

유전자형별로는 유전자 C형에서 HBsAg 소실이 확인된 환자가 가장 많았는데 테노포비르 + 페그인터페론 48주 치료군에서 4명, 페그인터페론 단독요법군에서 1명이었다.

또 유전자 A형은  테노포비르 + 페그인터페론 48주 치료군에서 4명이 있었으며 그 외 다른 치료군에서는 없었다. 유전자 B형은 테노포비르 + 페그인터페론 48주 치료군에서 3명, 페그인터페론 단독요법군에서 2명이 있었다.

삼성서울병원 소화기내과 백용한 교수는 “테노포비르 및 페그인터페론 병용요법 연구결과는 바이러스 증식 억제 효과에 면역조절 효과를 더하는 새로운 치료전략으로 B형간염 바이러스 표면항원의 소실률이 증가돼 만성 B형간염 완치에 한걸음 더 다가설 수 있게 됐다”고 말했다.

다만 “아직까지 HBsAg 소실이 나타난다고 해도 치료를 중단하면 바이러스 DNA 합성으로 인해 활성돼 다시 바이러스가 높아질 수 있는 만큼 병용요법은 매우 중요할 수 있으며 또 어떤 환자에게 HBsAg 소실이 나타나는지에 대해서도 추가적인 연구가 필요하다”고 말해 아직까지는 임상 적용에 한계가 있음을 지적했다.

‘테노포비르 + 엔테카비르’ NUC 실패 환자서 혜택 입증
- ENTEBE 연구
테노포비르 + 엔테카비르 병용요법이 뉴클레오티드 및 뉴클레오시드(NUC) 치료에 실패한 만성 B형간염 환자에서 96주 동안 추가 내성 없이 바이러스 억제효과를 입증했다.

연구 주요저자인 프랑스 리용대학 Fabien Zoulim 교수는 “NUC 치료에 실패한 만성 B형간염 환자들에 대한 적절한 항바이러스 전략이 필요하다”며 “내성 프로파일이 겹치지 않는 엔테카비르와 테노포비르 병용요법의 96주 전략을 평가했다”며 연구 배경을 밝혔다.

ENTEBE 연구는 단일 치료전략 오픈라벨 다기관 디자인으로 진행됐고 이전 NUC 전략에 반응을 보이지 않거나 부분반응, 바이러스 돌파가 있었던 환자들을 대상으로 테노포비르 300mg + 엔테카비르 1mg 병용요법 96주 전략의 효과와 안전성을 평가했다. 연구의 1차 종료점은 48주째 B형간염 바이러스(HBV) DNA 50IU/mL 미만인 환자의 비율이었다. 2차 종료점은 96주째 항바이러스 반응이 있는 환자비율, 안전성, 엔테카비르 또는 아데포비르 내성 유무였다.

전체 대상자는 92명이었고  6명은 92주 전에 치료를 중단했다. 베이스라인에서 65%의 환자들은 HBeAg 양성이었고, 평균 HBV DNA는 3.7log10IU/mL였다. 이전 NUC 치료전략은 엔테카비르(53%), 라미부딘(22%), 테노포비르(12%), 아데포비르(4%), 텔비부딘(2%) 단독요법이 포함돼 있었고, 병용요법은 7%였다. 단일 또는 다제에 내성이 있는 경우는 58%였고, 라미부딘 내성은 52%, 엔테카비르는 26%, 아데포비르 7%로 나타났다.

48주째 평가결과 76%의 환자들이 1차 종료점(HBV DNA 50IU/mL 미만)에 도달했고, 96주째 HBV DNA 50IU/mL 미만으로 유지된 비율은 85%였다. 1차 종료점에 도달한 환자들 중 라미부딘으로 치료받은 환자는 80%, 아데포비르 치료 환자는 100%, 엔테카비르 치료 환자는 80%, 테노포비르 치료 환자는 82%, 텔비부딘 치료 환자는 100%, 병용요법 병력군에서는 83%에서 효과를 보였다.

추가적으로 46주째 HBeAg 소실률은 5%, HBeAg 혈청전환율은 4%였고, 96주째 평가에서는 9%와 2%였다. HBsAg 소실은 96주째에서만 2%, HBsAg 혈청전환은 1% 나타났다.

연구팀은 “이전 NUC 치료전략에 실패한 환자들에서 엔테카비르 + 테노포비르 96주 치료전략은 85%의 환자에서 바이러스 억제 반응을 보였다. 이는 이전 NUC 치료전략에 영향을 받지 않았고 다른 내성은 발현되지 않았다”고 정리했다.

엔테카비르 내성에서 테노포비르 단독요법 혜택 입증
엔테카비르 내성 B형간염에서 테노포비르 단독요법의 효과를 확인해줄 수 있는 연구가 AASLD 2014에서 발표됐다. 울산의대 임영석 교수(서울아산병원 소화기내과)팀이 발표한 다기관 무작위 연구에서는 엔테카비르 내성 만성 B형간염 환자에서 테노포비르 단독요법이 테노포비르 + 엔테카비르 병용요법과 유사한 효과를 보였다.

임 교수는 “엔테카비르 내성 만성 B형간염 환자에서 테노포비르 + 엔테카비르와 테노포비르 단독요법 간 항바이러스 억제효과에 대해서는 명확하게 알려져 있지 않았다”며 이번 연구의 의의를 설명했다.

이 연구는 다기관 오픈라벨 방식으로 엔테카비르 내성 및 HBV DNA 60IU/mL 초과인 환자 90명을 테노포비르(1일 300mg) 단독요법군과 테노포비르 + 엔테카비르(1일 1mg) 병용요법군으로 분류해 Intention-to-treat 분석을 진행했다. 단 이들 중 아데포비르 내성 변이(rtA181V/T, rtN236T)가 있는 이들은 제외했다.
베이스라인에서 환자들의 평균 HBV DNA는 4.28±1.60log10IU/mL였다. 모든 환자들은 하나 이상의 엔테카비르 내성변이가 있었다.

48주째 HBV DNA 15IU/mL 미만인 이들은 테노포비르 단독요법군에서 71%, 테노포비르 + 엔테카비르 병용군에서는 73%였고, 평균 HBV DNA 감소폭은 각각 3.65(±1.64)log10IU/mL, 3.77(±1.30)log10IU/mL였다. 48주째 테노포비르군에서 바이러스 돌파가 관찰됐지만, 테노포비르 약물보다는 환자의 순응도가 원인으로 나타났다.

48주째 HBV DNA 60IU/mL 초과인 이들은 각각 7명, 5명이었고, 이들 중 라미부딘 및 엔테카비르 내성 환자는 각각 3명, 2명이었다. 추가적인 내성 발현은 없었다.

임 교수는 “테노포비르 단독요법은 테노포비르 + 엔테카비르 병용요법과 유사하게 높은 항바이러스 효과 및 안전성을 보였다”며 이번 연구가 엔테카비르 내성 환자에서 테노포비르 단독요법의 근거가 될 수 있을 것이라고 평했다.

박상준·임세형 기자

 

149 연구에서 테노포비르 + 페그인터페론 요법이 항바이러스제를 활용한 B형간염 완치의 가능성을 제시한 가운데  다른 방향에서 B형간염 완치에 도전하는 전략들도 모습을 보였다.

HBV 코어 억제제 NVR 3-778
B형간염 바이러스 코어 억제제(HBV core inhibitor)인 NVR 3-778의 1상a임상이 발표됐다. 안전성과 약물 역동학을 평가한 이번 연구를 발표한 호주 오클랜드시립병원 E. J. Gane 박사는 “경구용 뉴클레오시드·티드(NUC) 치료전략이 B형간염으로 인한 간질환을 예방해주지만 거의 평생에 가까운 기간 동안 복용해야 한다”며 새로운 치료전략의 필요성을 강조했다.

연구에서는 “HBV 코어(capsid) 단백질이 HBV의 증식과 유지에 다양한 역할을 하기 때문에 HBV 코어 억제제인 NVR 3-778이 HBV DNA 증식, 바이러스 결합, cccDNA 증식 등을 억제해 강력한 NUC와 유사한 효과를 보일 것”이라며 기대감을 높였다.

연구에서는 18~65세 40명을 무작위 배분해 최고 NVR 3-778 200mg까지 용량을 구분해 1일 1회 전략으로 14일간 투여했다. 안전성은 유해반응, 신체평가, 연구소 분석결과(혈액학, 혈청 화학적 분석, 소변검사)로 평가했다.

평가결과 NVR 3-778은 모든 용량에서 만족스런 내인성을 보였다. 중증 유해반응은 없었고 중도 탈락된 대상자들도 없었다.

치료 1일째와 14일째 안전성을 비교한 결과에서도 유의한 변화는 없었다. 게다가 연구소 분석결과는 모두 경증으로 나타났다. 약물역동학 분석결과는 200mg 이상 용량에서 최고 효과를 보였고 24시간 최처 수치를 보였다. 

이에 Gane 박사는 “최초의 HBV 코어 억제제인 NVR 3-778은 50~800mg 용량에서 뛰어난 내인성을 보였고 약물역동학 분석결과 200mg 이상 용량 1일 1회 전략이 충분한 HBV 억제 효과를 보인 것으로 나타났다”며 추후의 가능성에 무게를 실었다. 현재 1상b임상이 진행 중이다.

HBV/HDV 엔트리 억제제 미르클루덱스 B
HBV 코어 억제제와는 다른 기전인 엔트리(entry) 억제제도 선보였다. 미르클루덱스 B(Myrcludex B)는 HBV/HDV 수용체인 NTCP를 불활성화시키는 최초의 엔트리(entry) 억제제로 AASLD 2014에서는 효과, 안전성, 내인성에 대한 평가결과가 발표됐다.

연구에서는 B형간염 환자들과 D형간염 환자들을 구분해 2개의 코호트로 진행했다. 첫 번째 코호트(코호트 A)는 만성 B형간염에 감염된 40명을 대상으로 했다. 이들은 e항원(HBeAg) 음성(HBV DNA 2000IU/mL 초과, 평균 HBV DNA 4.7log10IU/mL, 간경변증 없음)이었고 12주간 1일 1회 피하투여로 미라클루덱스 B 0.5mg, 1mg, 2mg, 5mg, 10mg을 투여했다. 이 중 10mg을 투여한 환자들은 24주까지 연장해 치료했다.

두 번째 코호트(코호트 B)에서는 D형간염(대상성 간질환, 간경변증 환자 12.5%) 환자 24명을 대상으로 했다. 이들은 페그인터페론 α 48주요법 대상자로 1:1:1 비율로 미르클루덱스 B 2mg 24주 전치료군(B1), 페그인터페론 α 24주 병용군(B2), 페그인터페론 α 단독군(B3)으로 분류했다.

분석결과 미르클루덱스 B는 전반적으로 좋은 내인성을 보였다. B형간염 환자에서는 미라클루덱스 B 10mg군 중 75%가 HBV DNA 1log10 초과의 감소폭을 보였고 그 이외 용량에서는 17%의 환자들에서 HBV DNA가 감소한 것으로 나타났다.

연구팀은 “미르클루덱스 B는 D형간염 유무에 상관없이 HBsAg 양성 환자에서 안전성과 내인성을 보였고, HBV RNA 및 HDV RNA 감소, 생화학적 질환 활동성 개선에 효과를 보였다”고 정리했다.

siRNA 기반 ARC-520
또 다른 신규 치료전략은 ARC-520으로 siRNA(shrot interfering RNA)를 기반으로 하고 있다. ARC-520은 RNA 간섭을 통한 HBV의 전이를 감소시키는 기전으로 이미 쥐와 침팬지를 대상으로 한 동물실험에서 유의한 바이러스 감소 효과를 입증한 바 있다.

연구 주요저자인 홍콩대학 M. Yuen 교수는 “이전 연구들에서 e항원(HBeAg), s항원(HBsAg) 등 면역 내인성, 지속적 감염, 질환 진행에 연관돼 있는 바이러스성 단백질의 표현형을 감소시켰다는 점에서 의미가 있고, 건강한 대상자들을 대상으로 한 1상임상에서 안전성 프로파일을 입증했다”며 ARC-520의 효과 및 안전성에 대한 기대감을 밝혔다.

이번 이중맹검 무작위 대조군 2상a임상에서는 위약군 대비 HBsAg 감소 정도 및 감소상태 유지기간을 평가했다. 대상 환자들은 장기간 엔테카비르를 투여받았고 HBeAg 음성인 만성 B형간염 환자들이었다.

ARC-520군은 1mg/kg, 2mg/kg, 3mg/kg군으로 분류했다. 1mg/kg, 2mg/kg군은 치료 85일째 평가를 시행했고, 3mg/kg군은 진행 중이다.

평가결과 ARC-520 모든 용량에서 중증 유해반응, 유해반응, 과민성, 용량제한 및 독성, 투여 중단 등의 사례는 보고되지 않았다. 또 ALT, AST, GGT, LDH, 빌리루빈, BUN, 크레아티닌 등에서도 임상적으로 유의한 변화는 보이지 않아 안전성을 다시 한 번 확인했다.

HBsAg 수치는 베이스라인 대비 85일째 모든 용량에서 감소한 것으로 나타났다. 1mg/kg군은 평균 최저 HBsAg가 39% 감소했고 평균 수치는 31% 낮은 것으로 나타났다. 2mg/kg군은 각각 -52%, -22%였다. 특히 2mg/kg군에서의 HBsAg 감소 혜택은 3일째부터 통계적으로 유의했고 43일째까지 유지됐다.

Yuen 교수는 “이번 연구결과는 RNA 간섭 억제를 통해 HBsAg 감소효과를 입증한 연구는 이번이 처음이다”며 연구의 의의를 밝혔다..

페그인터페론 2α추가투여
HERMES 연구 중간분석결과
뉴클레오시드 및 뉴클레오티드(NUC) 치료전략에 페그인터페론 2α를 추가하는 전략도 또 다른 가능성으로 제시됐다. 이탈리아 밀란대학 P. Lampertico 교수팀은 페그인터페론 2α에 관련된 다수의 연구들이 진행되고 있는 가운데 백인 만성 B형간염 유전자 D형 환자들을 대상으로 NUC + 페그인터페론 2α 병용요법의 효과를 평가했다.

이번 연구는 오픈라벨 단일전략 다기관 2상b임상인 HERMES 연구 중간분석 결과로 환자들은 NUC 단일전략으로 치료받았고 HBV DNA는 20IU/mL 미만으로 12개월이상 조절됐으며 HBsAg는 100IU/mL 초과된 이들이었다. 또 페그인터페론 2α를 추가하기에 앞서 3개월 동안 관찰한 결과 HBsAg가 0.5log10IU/mL 미만으로 감소한 이들을 선정했다.

70명의 환자들이 대상자로 선정됐고 평균 연령은 50.2세, 81%가 남성이었다. 대상자들은 48주 동안 페그인터페론 2α 180㎍을 1주 1회 투여받다.

24주째 병용요법을 평가한 결과 혈청 HBsAg가 50% 이상 감소했다. 하지만 15.7%의 환자들은 반응 부족으로 치료를 중단했다. 평균 HBsAg 수치는 베이스라인 대비 12주째 213.8IU/mL 감소했고 24주째 533.9IU/mL 감소했다. 이에 따라 HBsAg 1000IU/mL 미만, 500IU/mL 미만인 환자 비율도 증가하는 경향을 보였다. 유해반응은 81.4%에서 발생했고 이로 인해 페그인터페론 2α 투여가 방해받거나 중단된 비율은 각각 4.3%, 5.7%였고, 용량을 조절한 경우도 8.6%로 나타났다.


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