ESCAPE 연구는 급성 허혈 뇌졸중 환자에서 신속한 혈관내 치료를 시행했을 때 기능적인 예후를 유의하게 개선했을 뿐 아니라 사망률을 절반 가까이 감소시킨 것으로 보고돼 뜨거운 관심을 받았다. 관건은 혈관내 치료가 시행되기까지 시간을 최대한으로 단축시키는 것이다. 주저자인 캐나다 캘거리대학의 Michael Hill 교수는 “혈관내 치료를 추가로 시행받은 환자군에서 표준치료군 대비 독립적인 기능을 회복한 환자수가 25% 늘었다”고 밝혔다.

Hill 교수팀은 급성 허혈 뇌졸중 환자를 치료할 때 신속한 혈관내 치료가 정맥내 혈전용해술을 포함한 기존 치료방법보다 예후개선에 효과적임을 입증하기 위해 이중맹검 방식의 오픈라벨 무작위·대조연구를 진행했다.
캐나다, 미국, 영국, 유럽, 한국의 22개 의료기관으로부터 경색부위가 작고, 근위부혈관폐색이 있으면서 중등도 이하(moderate-to-good)의 측부순환이 발달한 급성 허혈 뇌졸중 환자 316명이 선정됐다. 알테플라제를 정맥투여 받은 환자들은 중재군 120명과 대조군 118명을 포함해 총 238명이었다. 연구팀은 정맥 조직플라스미노겐 활성인자(IV tPA)를 포함한 표준치료만 시행받았던 환자들을 대조군으로, 표준치료와 함께 혈전제거술 장비를 이용한 혈관내 치료를 받았던 환자들을 중재군으로 분류했다. CT 및 CT조영술에서 경색부위가 넓거나 측부순환이 빈약한 환자들은 제외했고, 증상발생 후 12시간 이내 치료가 이뤄졌던 환자들까지만 대상군에 포함시켰다.

1차 종료점은 90일째 mRS(modified Rankin Scale)의 변화(범위, 0[무증상]-6점[사망])로 정했고, 2차적으로 90분 이내 재개통술을 시행받았던 환자들에서 재개통술의 안전성 및 실행 가능성을 평가했다.

90일째 시행한 평가에서 중재군의 mRS 개선율은 대조군 대비 2.6배 높은 것으로 확인됐고(95% CI, 1.7-3.8; P＜0.001). 사망률도 중재군 10.4%, 대조군 19.0%를 기록해 혈관내 치료를 받은 환자들에서 절반 수준으로 감소됐다(P=0.04). 중재군의 53.0%, 대조군의 29.3%가 기능적인 독립성을 의미하는 mRS 0~2점 수준에 도달했으며(P＜0.001), 증상성 뇌내출혈 발생률은 각각 3.6%, 2.7%였다.

공동 책임연구자로서 Plenary Session의 발표를 맡은 Mayank Goyal 교수(캘거리대학)는 “근위부혈관폐색, 소부위 경색 및 측부순환의 소견을 보이는 급성 뇌경색 환자에서 신속한 혈관내 치료는 기능적인 예후를 개선하고 사망률을 감소시키는 것으로 확인됐다”며 “환자군을 신중하게 선정한다면 생명을 살리고 장애 발생률을 드라마틱하게 낮출 수 있는 매우 효과적인 시술”이라고 소개했다.

Goyal 교수는 ESCAPE 연구가 성공적인 결과를 낼 수 있었던 이유에 대해 적절한 영상 품질, 신속한 치료, 좋은 팀워크(teamwork)의 3가지 핵심요인을 꼽았다. 혈관내 치료의 혜택이 있는 환자군을 선별하기 위해 적절한 영상 품질이 요구되고, 신속한 치료가 이뤄지는 한편, 치료팀 내 협력이 원활히 이뤄져야 한다는 설명이다. Goyal 교수는 “치료효과를 높이기 위해서는 3가지 요인이 모두 어우러져야만 한다”며 “연구에 참여했던 구성원들은 IMS III 연구보다 환자 치료까지 소요시간을 2시간 단축시켰다”고 강조했다.

EXTEND-IA 연구에 따르면, 근위부 뇌혈관폐색을 동반한 허혈성 뇌졸중 환자들 가운데 IV tPA와 혈관내 치료를 병행한 이들에서 재관류율, 초기 신경학적 증상 및 기능적인 예후가 유의하게 개선됐다.

연구를 주도했던 호주 멜버른왕립병원 Bruce Campbell 교수는 “상당수의 환자들이 중증 마비 단계에서 자가간호가 가능한 수준까지 치료율이 향상될 것”이라면서 “어마어마한 혜택”이라고 자평했다. 그 비결로는 “발전된 영상기술을 활용해 혜택이 있는 환자군을 효율적으로 선별하고 시술 시기를 앞당긴 덕분”이라며 “이번 연구가 주요 뇌동맥 폐색으로 유발된 허혈성 뇌졸중의 치료방법에 대변혁을 가져올 것”이라고 전망했다.

Campbell 교수팀은 허혈성 뇌졸중 환자를 대상으로 tPA 후 최신 장비를 활용한 조기 혈관내 치료와  tPA 단독요법을 비교했다. 증상발생 후 4.5시간 이내에 혈전용해제 알테플라제를 투여받은 환자들을 모집한 뒤 CT 관류영상에서 내경동맥 또는 중대뇌동맥 폐색이 확인되고, 허혈 부위가 70mL 이하면서 회생 가능한 뇌조직 소견을 보이는 이들을 선정했다.

무작위 배정을 통해 tPA 단독요법 또는 tPA 투여 후 stent retriever를 이용한 혈관내 혈전제거술(endovascular thrombectomy)을 시행했다. 24시간째 재관류율과 더불어 미국립보건뇌졸중척도(NIHSS) 8점 이상 감소 또는 3일째 0~1점으로 정의되는 조기 신경학적 개선을 복합 1차 종료점으로 정했고, 2차 종료점은 90일째 mRS(modified Rankin scale)를 평가했다.

증상 발생 후 tPA 치료까지 시간은 평균 136분(중앙값) 소요됐으며, CT검사 후 혈관내 치료를 시작하기까지는 평균 93분으로, 뇌졸중 발병 시점으로부터 서혜부 천자까지 평균 210분(중앙값)이 걸렸다. 연구는 당초 100명 모집을 목표로 했으나 70명의 환자들이 등록된 후 혈관내 치료군에서 유의한 혜택을 입증함에 따라 조기종료됐다. 24시간째 혈관내 치료군의 재관류율은 100%(중앙값)로 tPA 단독군(37%)보다 높았고(P＜0.001), 3일째 조기 신경학적 개선에 도달한 환자 비율도 혈관내 치료군(80%)이 tPA 단독군(37%) 대비 2배가량 많았다(P=0.002). 90일째 mRS 0~2점 수준까지 기능적 개선을 보인 환자 비율 또한 혈관내 치료를 병행한 환자들에서 월등히 높았으며(71% vs 40%; P=0.01), 사망 또는 증상성 두개내출혈 발생률은 두 군 간 유의한 차이가 없었다.

Campbell 교수는 적절한 환자군 선별이 혈관내 치료의 성공을 결정하는 핵심요인이라고 강조했다. 혈전제거술로 실질적인 혜택을 볼 수 있는 환자군을 확인하고 이들에게서 비가역적인 뇌조직 손상을 최소화 하는 것이 관건이다. 특히 EXTEND-IA 연구는 혈관내 치료의 혜택을 입증한 다른 연구들과 영상기법면에서 차별화된다고 소개했다. CT 관류영상이 오랜 기간 사용돼 왔음에도 판독이 어려워 제한적이었는데, 스탠포드대학 연구팀과 협력을 통해 뇌조직의 회생 가능성을 쉽게 파악할 수 있는 자동소프트웨어 프로그램을 개발·활용할 수 있었다.

또 다른 성공요인은 시술시간 단축과 관련이 깊다. Campbell 교수는 “뇌졸중 치료에서는 시간이 환자 예후에 결정적”이라며 “관류영상 촬영에 1분, 판독에 5분이 소요됐고 표준 CT 스캔과 관류영상을 동시촬영함으로써 tPA 투여가 지연되지 않았다”고 전했다. 

Stent retriever를 이용한 혈관내 치료 전략이 SWIFT PRIME 연구에서도 급성 허혈성 뇌졸중 환자에 대한 드라마틱한 치료혜택을 입증했다. 이번 결과는 혈관내 치료에 관한 여러 연구들 중에서도 지난 1월 30일 중간분석을 마치고 2월 4일에야 연구안전모니터링위원회(DSMB)의 인증을 완료한 데이터로서 ISC 2015에서 최초 공개됐다. 미국 UCLA의 Jeffrey Saver 교수는 “대혈관폐색을 동반한 급성 허혈 뇌졸중 환자에게 혈전용해술과 혈관내 치료를 병행했을 때 장애 발생률이 유의하게 감소했고 장기 생존율 및 기능적인 독립성이 증가됐다”고 발표했다.

SWIFT PRIME 연구팀은 급성 허혈 뇌졸중 환자를 대상으로 IV tPA와 신속한 혈관내 치료의 병용전략을  IV tPA 단독요법과 비교했다. 미국과 유럽의 39개 의료기관에서 증상발생 후 4.5시간 이내 tPA를 투여받았던 18~80세 허혈성 뇌졸중 환자를 모집했고, 그 중 뇌졸중 발생 전 mRS(modified Rankin scale) ≤1점이면서 무작위 배정 당시 NIHSS 8~29점(중앙값 17점)에 해당하는 이들을 선정했다. CT 또는 MRA를 시행해 내경동맥, 중대뇌동맥, 경동맥 말단과 같은 대혈관폐색 소견을 확인했으며, 중대뇌동맥의 3분의 1 또는 기타 허혈부위가 100cc 미만인 환자들은 제외시켰다.

IV tPA 치료 후 혈관내 치료를 받았던 환자들 중 TICI(Thrombolysis In Cerebral Infarction) 2B 또는 3등급에 도달한 환자 비율은 88%로 성공적인 재관류율을 보였다. 90일째 mRS 0~2점의 기능적인 독립성을 나타낸 환자는 혈관내 치료 + IV tPA 병용군에서 59명(60.2%), IV tPA 단독군에서 33명(35.5%)으로 혈관내 치료를 받은 이들에서 2배 이상 높았다(OR 2.75, P=0.0008). 혈관내 치료군의 사망률은 9.2%, IV tPA 단독군은 12.4%였다(OR 0.72, P=0.50). 27시간째 NIHSS 점수는 각각 8.5점과 3.9점으로 확인됐다(P＜0.0001).

Saver 교수는 “연령, 허혈 부위, 초기 NIHSS 점수 등 모든 하위군에서 혈관내 치료에 따른 혜택이 관찰됐다”며 “혈관내 치료군에서 중증 이상반응이 35.7%, tPA 단독군이 30.9% 발생했고(P=0.54), 두개내출혈 발생률도 두 군 간 유의한 차이가 없었다”고 밝혔다. Saver 교수에 따르면 SWIFT PRIME 연구는 환자를 선정하는 과정에서 자동화된 관류영상 기법을 활용했다는 점에서 EXTEND-IA 연구와 동일하고, 이후 보다 많은 기관에 적용시키기 위해 CT혈관조영술로 전환한 부분은 ESCAPE 연구와 공통점을 갖는다. 또한 영상촬영부터 서혜부 천자까지 58분, 증상발생 시점부터 중재시술까지 252분이 소요돼 치료기간을 단축시켰다.

MR CLEAN 연구는 급성 허혈 뇌졸중 환자에 대한 혈관내 치료의 혜택을 뒷받침하는 대표적인 사례다. 지난해 10월 세계뇌졸중컨퍼런스(WSC)를 통해 유효성과 안전성 모든 측면에서 표준치료군 대비 유의한 혜택을 입증했던 MR CLEAN 연구는 이번 ISC 2015에서도 4개의 관련 연제가 발표돼 화제를 모았다.

그중에서도 ‘재관류 시간이 치료효과에 미치는 영향(Late Braking #18)’을 평가한 연구를 주목해볼 만하다. 네덜란드 에라스무스대학병원 Puck S. Fransen 교수는 “재관류까지 소요된 시간이 짧을수록 치료효과 및 환자가 기능적인 독립성에 도달할 확률이 높았다”고 보고하며 신속한 치료의 중요성을 다시 한 번 강조했다.

Fransen 교수팀은 MR CLEAN 연구에 참여했던 급성 허혈 뇌졸중 환자 500명을 대상으로 증상발현 시점부터 치료시작까지 소요된 시간을 측정한 후 아웃컴을 분석했다. 그 결과 2시간 후 혈관내 치료를 시행받았던 환자 4명 중 1명이 혜택을 보였던 데 반해 6시간 경과 후에는 10명 중 1명으로 급격히 줄었다. 연구팀은 “혈관내 치료 시기와 효과 사이에 강력한 상관관계를 확인했다”면서 “치료 시기가 1시간 지연될 때마다 혜택을 입는 환자 비율이 감소됐다”고 결론을 내렸다.

같은 세션에서는 ‘혈관내 치료의 혜택 대비 위험(Late Braking #10)’에 관한 연구도 소개됐다. 미국 캘리포니아주 UCLA 소속 May Nour 교수는 급성 허혈 뇌졸중 환자에게 2세대 스텐트를 이용한 혈관내 치료를 시행했을 때 이득 또는 위해를 나타내는 데 필요한 증례수(NNT)를 산출했다. Nour 교수에 따르면, 급성 허혈 뇌졸중 환자 100명에게 혈관내 치료를 시행했을 때 14명이 뇌졸중으로 인한 후유장애를 경험하지 않았고 22~29명은 장애 정도가 감소해 위해성 대비 혜택이 높은 것으로 확인됐다.

그 외에 ‘혈관내 치료 시 전신마취가 치료효과에 미치는 영향(Late Braking #17)’을 조사한 색다른 연구도 있었다. 전신마취가 시술과정에서 환자의 움직임을 최소화함으로써 시술 시간 및 합병증 위험을 줄일 수 있다면, 부분마취는 기도삽관(intubation)에 걸리는 시간을 단축시킬 수 있어 각각의 장점을 지녔다.

네덜란드 아카데믹메디칼센터 Olvert A. Berkhemer 교수팀은 MR CLEAN 연구에 참여했던 혈관내 치료군 217명을 마취 유형별로 나눠 비교했는데,  치료 전 환자군 특성이 유사했음에도 불구하고 전신마취군(82명)과 부분마취군(135명) 간 아웃컴에 차이를 보였다. 90일 후 장애가 발생하지 않았거나 중증도가 낮았던 환자 비율이 부분마취군에서 38%로 전신마취군(23%)보다 예후가 좋았고, 뇌출혈 발생률 또는 사망률은 두 군 간 유사했다. 

저용량 스타틴이 뇌줄중 재발을 예방하지 못한다는 새로운 대규모 연구가 나오면서 뇌졸중 환자 치료에서 스타틴 요법의 선택전략이 보다 명확해질지 관심이 뜨겁다. ISC 2015에서 발표된 J-STARS 연구에 따르면, 뇌졸중 환자의 재발에 있어 저용량 스타틴과 위약 간 차이가 없었다.

J-STARS 연구는 일본인 뇌졸중 환자를 대상으로 저용량 스타틴의 재발예방 효과를 검증한 연구로, SPARCL 이후 나온 두 번째 연구라고 할 수 있다. 짧게는 1개월에서 길게는 3년 전에 허혈성 뇌졸중을 경험한 환자 1578명이 참여했다.

이들에게 프라바스타틴 10mg(1일 1회)과 위약을 주고 일과성허혈발작(TIA)을 포함한 뇌혈관사건 발생률을 관찰했다. 평균 4.9년 관찰한 결과 TIA를 포함한 모든 뇌혈관사건(Any cerebrovascular events, including TIA)에는 차이가 없었다.

프라바스타틴 10mg의 연간 뇌혈관사건 발생률(1차 종료점)은 2.56%, 위약군은 2.65%로 유사했다. 2차 종료점으로 관찰한 뇌졸중과 TIA 발생률도 서로 유사했고, 열공성 뇌경색(Lacunar infarction), 출혈성 뇌졸중(Hemorrhagic stroke) 발생률도 같았다. 다만 뇌혈관 동맥경화성 플라크의 혈전에 의해 발생하는 죽상혈전성 뇌경색(atherothrombotic infarction)은 위약 대비 67%를 감소시킨다는 새로운 사실이 확인됐다.

히로시마대학 바이오메디컬보건과학대 Masayasu Matsumoto 교수는 “저용량 프라바스타틴이 비심장색전성 허혈 뇌졸중을 경험한 환자 중에서 죽상혈전성 뇌졸중 발생을 줄여주는 것으로 나타났다”고 긍정적으로 해석했다. 다만 다른 뇌졸중 형태의 발생은 개선시키지 못했다는 점을 감안해, 뇌졸중 형태를 기반으로 한 위험도 평가가 필요하다는 점을 강조했다.

이를 계기로 뇌졸중 재발예방 연구로는 유일한 SPARCL에 대한 관심도 높아지고 있다. LDL-C 수치 감소와 뇌졸중 위험감소를 입증한 연구임과 동시에 스타틴의 뇌졸중 치료전략을 제시한 랜드마크적인 연구다. 성균관의대 한주용 교수(삼성서울병원 심장내과)는 “뇌혈관질환은 관상동맥질환보다 이상지질혈증(고지혈증)과의 연관성이 덜 확실하다는 것이 일반적인 견해”라면서 여기에 J-STARS에 저강도 스타틴을 사용함으로써 SPARCL과의  차이가 확연하게 벌어진 것으로 해석했다.

특히 그는 “J-STARS에서 연구 종료 후 LDL-C의 수치가 여전히 높을 뿐만 아니라 스타틴의 부가적인 효과(pleotropic effects)에서도 차이가 있을 수 있다”고 말했다. 또 연구마다 사건 발생 후 연구에 참여하기까지의 기간이 서로 달랐고, 인종적 차이점도 제시했다. 그 밖에 뇌졸중의 발병 기전이 다양한 만큼 스타틴으로 모든 효과를 볼 수 없었다는 점도 지적했다.

스타틴 간 효과에 대해서 그는 “J-STARS 연구에서 죽상혈전성 뇌경색은 줄였으나 다른 형태의 뇌졸중은 줄이지 못했으며, SPARCL에서도 출혈은 아토르바스타틴에 더 많았다”며 제제별 차이를 강조했다. 그럼에도 전문가들은 이번 연구를 통해 뇌혈관질환의 재발을 막으려면 발병 초기부터 고강도의 스타틴을 써야 하는 것에는 이견이 없을 것이라며, 다만 뇌졸중의 형태에 따른 개별적인 고려가 필요할 것이라고 결론내렸다.

박상준 기자