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광선각화증의 치료적 접근법과 임상 증례2
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[0호] 승인 2015.04.17  10:41:13
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좌장 박혜진
인제의대 교수
일산백병원 피부과
최근 '광선각화증의 치료적 접근법과 임상 증례'라는 주제로 심포지엄이 열렸다. 이날의 좌장은 인제의대 박혜진 교수가 맡았으며 동국의대 이승호 교수, 인제의대 박혜진 교수가 차례로 강연한 후 질의응답이 이어졌다. 이날의 강연 및 질의응답 내용을 요약·정리했다









광선각화증의 임상적 의의 및 치료

   
이승호
동국의대 교수
동국대학교일산병원
피부과
광선각화증 개요
광선각화증(actinic keratosis)은 주로 햇빛에 노출되는 부위에 발생하는데, 홍반과 함께 인설성 구진(scaly papule)의 소견을 보이므로 진단 시 표면을 촉진해 보는 것이 도움이 될 수 있다. 또한 병변 주변에 광손상 피부(photo-damaged skin) 부위가 존재하고, 조직학적으로 기저층의 각질형성세포(keratinocyte)에 이형세포(dysplastic cells)가 나타나는 특징이 있다.

한편, 광선각화증이 전체 표피 및 진피를 침범하게 되면 침습적인 편평세포암(squamous cell carcinoma)으로 진행되기도 한다. 광선각화증이 편평세포암으로 진행하는 비율은 1~20% 정도로 광선각화증에서 편평세포암으로 진행되는 비율이 높지는 않지만, 편평세포암의 약 60% 이상이 광선각화증에서 비롯된다는 보고가 있다.

광선각화증 치료
필드 치료(field therapy)는 육안으로 보이는 광선각화증뿐만 아니라 주변부의 보이지 않는 잠재적 광선각화증 병변까지 치료한다는 의미를 갖고 있다. 따라서 중증의 광손상 피부를 동반한 환자에게 더욱 필요한 치료법이다. 기존의 국소적 필드 치료에 사용된 치료제로는 5-fluorouracil (5-FU), imiquimod, diclofenac이 있다. 해당 약제들은 사용 기간이 길고 사용 기간 동안 도포 부위에 피부 자극 반응이 발생해 상당수 환자가 불편을 호소한다.

한편, ingenol mebutate 겔은 2012년 미국식품의약국에서 광선각화증 치료제로 승인받은 새로운 국소적 필드 치료제이다. Ingenol mebutate의 작용 기전(MOA)은 약제를 도포했을 때 수시간 내에 이형세포의 세포막 손상과 미토콘드리아의 팽창 및 붕괴가 나타나면서 이형세포가 괴사되는 과정과 수일에 걸쳐서 이형세포에 대한 특정한 항체 결합을 통해 호중구가 활성화돼 활성산소 등을 분비하면서 이형세포가 사라지는 과정 또는 cytokine에 의해 호중구가 모이고 염증이 생기면서 이형세포가 파괴되는 과정으로 설명된다(J Am Acad Dermatol. 2012;66:486-93).

Ingenol Mebutate 치료 효과
광선각화증 환자를 대상으로 ingenol mebutate와 위약을 도포한 후 57일째 병변이 완전 소실된 경우 완전 제거(complete clearance), 병변의 75% 이상이 감소된 상태를 유지한 경우 부분 제거(partial clearance)로 정의해 분석한 연구가 발표됐다. 연구 결과, 얼굴 및 두피에 병변이 있었던 경우 완전 제거에 도달한 비율이 42.2%로 위약의 3.7%보다 높은 개선을 보였다(p<0.001).

병변이 부분 제거된 환자는 63.9%였으며, 환자가 갖고 있는 광선각화증 병변의 개수를 100%라고 할 때 ingenol mebutate 도포 후 병변의 개수는 평균 83% 정도 감소했다. 몸통 및 사지에 병변이 있는 경우 완전 제거에 도달한 비율은 34.1%로 위약의 4.7%에 비해 유의한 차이를 보였다(p<0.001). 부분 제거에 도달한 비율은 49.1%였으며, 도포한 부위에 있는 병변의 개수는 75% 정도 감소했다(New Engl J Med. 2012;366:1010-9)<그림 1>.

   
 
한편, 광선각화증 병변이 완전 제거된 환자를 대상으로 1년간 추적해 장기간 관찰한 결과 얼굴 및 두피는 1년 후 46%의 환자에서 완전 제거된 상태가 유지됐다. 몸통 및 사지는 1년 후 44%의 환자에서 완전 제거된 상태를 유지했다. 병변의 개수를 기준으로 분석한 결과, 치료 전 병변 수를 100개로 가정하면 치료 57일 후 완전 제거를 보인 환자에서 1년이 지나면 얼굴 및 두피는 12.8개, 몸통 및 사지는 13.2개의 병변이 재발했다(JAMA Dermatol. 2013;149:666-70).

Ingenol Mebutate 안전성
Ingenol mebutate 투여 시 나타날 수 있는 국소 피부 반응(local skin reaction)에 대해 홍반, 피부 탈락, 딱지, 부종, 수포/농포 형성, 짓무름/궤양의 6가지 항목으로 구분해 각각 0~4점으로 점수화해서 총점을 평가했다.

얼굴 및 두피에 도포한 경우 국소 피부 반응 점수가 약제 투여 4일째에 가장 높았고 그 후에는 반응이 빠르게 감소해 2주 후에는 거의 소실됐다. 몸통 및 사지의 경우 2일 동안 도포한 뒤 3일째부터 8일째까지 가장 높은 점수의 국소 피부 반응을 보였으며 그 후에 감소하기 시작해서 29일 후에는 기저 시점과 유사한 수준으로 감소됐다(New Engl J Med. 2012;366:1010-9).

임상 증례
증례 1
이마에 광선각화증 병변이 있는 환자에게 ingenol mebutate를 2일 동안 도포했다. 3일째 수포와 같은 반응이 있었고, 3회 도포를 완료한 후 7일째에 수포는 가라 앉았으나 인설이 일어났다. 그러나 촉진 시 광선각화증 병변이 사라졌고, 치료 4개월 후에도 호전된 상태가 유지돼 ingenol mebutate 겔 도포를 통해 효과적으로 치료된 광선각화증 증례라고 생각되며, 향후 지속적으로 경과를 관찰할 예정이다.

증례 2
Ingenol mebutate는 고가의 약가가 부담이 될 수 있는데, 광손상이 심하지 않고 병변의 개수가 많지 않은 경우에는 5×5 cm 면적을 모두 채워서 바르지 않아도 될 것으로 생각된다. 이처럼 다른 곳에 의심되는 병변이 없고 비교적 작은 부위에 광선각화증 병변이 있었던 환자에게 4×4 cm 면적에 2/3 튜브 정도의 양을 매일 도포해 총 2개 튜브를 사용했다. 3일 동안 계속 내원해 ingenol mebutate를 도포한 결과, 국소 피부 반응이 있었고 농포가 생겼으나 5주 후에는 치료 전에 비해 병변이 깨끗하게 소실됐다.


Ingenol Mebutate 임상 증례

국소 피부 반응
Ingenol mebutate의 기전이 세포 괴사이기 때문에 약제를 투여할 경우 홍반, 피부 탈락, 딱지, 부종, 수포/농포, 짓무름/궤양 등의 호전 반응이 발생할 수 있다. 특히, 얼굴 및 두피에 비해 몸통 및 사지는 반응이 조금 더 지속되는 경향이 있다. 이러한 반응은 일반적으로 경증에서 중등증이고 치유된 이후에 심각한 문제가 나타난 사례는 없었으며, 국소 피부 반응에 대해 특별한 관리를 하지 않아도 된다는 연구가 보고된 적도 있다.

한편, 국소 피부 반응이 1주기 치료 시보다 2주기 치료 시에 더 적게 나타난다는 연구가 발표되기도 했다. 이러한 반응을 보이는 기전은 ingenol mebutate가 정상적인 각질세포보다 변형된 각질세포에 더 독성을 보이기 때문에, 1주기 때 치료가 많이 이뤄진 경우 2주기에는 표적세포가 감소해 국소 피부 반응도 더 적게 나타나는 것으로 설명된다.

광선각화증의 치료제 비교
필드 치료를 하기 위해서 국내에서 사용 가능한 약제는 imiquimod나 ingenol mebutate뿐이다. 냉동요법(cryotherapy)은 개별 병변을 표적으로 하는 직접적인 치료로 볼 수 있어 필드 치료의 개념과는 차이가 있다. 또한 냉동요법 후 조직학적 검사를 시행했을 때 완전 제거되는 비율이 필드 치료보다 적게 나타났다고 보고한 연구 결과도 있다.

Imiquimod는 16주까지 도포해야 하고 다른 치료제도 60~90일 정도로 치료 기간이 긴데, 치료 기간이 길면 따가움 등의 국소 피부 반응이 지속적으로 나타날 수 있다. 반면 ingenol mebutate는 2~3일 정도로 짧게 치료가 종료된다는 것이 장점이다.

임상 증례
증례 1
87세 여성으로 광손상이 많고 피부도 얇아져 있는 광선각화증 환자였다. Imiquimod, Stieva A 등을 사용하던 중에 국소 피부 반응으로 중단하고 냉동요법을 시행했다. 그러나 더 이상 상태가 호전되지 않았으며 매우 얇은 표피와 비정형적인 각질세포를 보였다. Ingenol mebutate를 1회 도포한 후 도포 부위가 붓고 물집이 많이 생겨 사용을 중단했다. 2주 후 국소 피부 반응이 사라졌고, 사용 전에 비해 피부가 비교적 정상 조직으로 회복된 것으로 보였다. 또한 환자는 이전에 비해 화끈거리는 느낌도 많이 호전됐다고 이야기했다. 이 증례와 같이 전반적인 광손상이 심한 경우에 ingenol mebutate의 투여는 괜찮은 치료 선택이 될 수 있을 것으로 보인다.

증례 2
71세 여성으로 코에 광선각화증 병변이 1개 있었으나 면적이 넓어 ingenol mebutate를 투여했다. 국소 피부 반응은 총점이 10점일 정도로 중증이었으나 사전에 홍반과 짓무름 등의 반응이 있을 수 있다고 설명을 해서인지 치료에 대한 환자의 불만은 심하지 않았다. 12일이 경과한 후 국소 피부 반응이 완전히 사라져 피부가 깨끗해졌다. 이 증례에서 볼 수 있듯이 국소 피부 반응이 심하게 나타나도 광선각화증 치료 효과가 좋다는 것을 알 수 있었다<그림 2>.
 

   
 
증례 3
얼굴 및 두피에 전체적으로 광선각화증이 있는 외국인 환자로, 외국인이 한국인에 비해 피부 자극이 적다고 알려져 있는 것과 달리 2회 도포 후 국소 피부 반응이 나타났다. 환자가 상당히 당혹스러워해서 하루 정도 도포를 중단했다. 5일째에 세 번째 도포를 시행했고, 이후 경과를 관찰 중에 있다.

증례 4
얼굴 전체에 광선각화증이 있는 고령의 환자로 입원 환자였기 때문에 매일 전공의가 직접 도포를 시행했다. Ingenol mebutate 튜브 1개를 얼굴 전반에 걸쳐 도포했기 때문에 5×5 cm보다 넓은 부위에 얇게 도포된 것으로 여겨진다. 약제 투여 2일 후에 피부가 벗겨지면서 홍반이 보였으며, 3일째는 피부가 더 많이 벗겨지고 붉어졌다. 그러나 17일째에 붉은 느낌은 남아 있었으나 거의 대부분 소실됐다.

적응증 외 사용한 증례
Ingenol mebutate의 경우 국내에서는 광선각화증으로 적응증을 승인받았지만, 약제의 작용 기전을 고려할 때 다른 병변에도 적용할 수 있을 것으로 예상된다. 이와 같이 ingenol mebutate가 단시간 내에 세포 괴사를 일으키고 지연 반응으로 염증 반응을 일으키는 기전에 근거해 적응증 외에 사용한 증례들이 보고된 바 있다.

첫 번째 증례는 유방 외 파제트병(extramammary paget’s disease, EMPD)에 imiquimod를 16주간 사용한 후 호전됐으나 6년 후 재발한 환자로, ingenol mebutate를 도포한 후 8일째 홍반 등의 국소 피부 반응이 있었으나 2주 후에 깨끗하게 회복됐다. 두 번째 증례는 표재성 기저세포암(superficial basal cell carcinoma) 환자로 3일간 도포하고 3개월째 깨끗하게 회복된 것으로 보고됐다. 세 번째 증례는 in situ melanoma가 두 번 재발해서 수술을 받은 환자로 추가적인 절개를 거부해 ingenol mebutate를 도포한 후 병변이 호전됐고, 조직 검사에서도 암세포가 발견되지 않았다.

진피까지 침범되지 않은 병변의 경우 적응증이 아니더라도 ingenol mebutate를 처방해 효과적으로 치료한 경우들이 보고됐으며, 이러한 증례에서 ingenol mebutate를 사용해 볼 수 있을 것으로 생각된다.


Q&A

Q: Ingenol mebutate의 도포 후 1년째 재발률이 절반 이상인데, 냉동요법보다 효과적인 치료법으로 볼 수 있을지 궁금합니다.

A:
치료 후 완전 제거를 보인 환자를 대상으로 했을 때 1년 후 약 절반의 환자에서 완전 제거된 상태를 유지하고 나머지 환자에서 재발 병변이 나타났다는 의미입니다. 즉,여러 개의 병변이 있었던 환자에서 한 개라도 재발한 경우를 재발 환자군으로 분류했기 때문에 이를 토대로 재발률이 절반 이상이라고 볼 수는 없습니다. 오히려 병변의 개수를 기준으로 분석한 결과가 더 의미있다고 생각되는데, 치료 전 병변 수를 100개로 가정했을 때 치료 후 완전 제거를 보인 환자에서 1년이 지난 후 얼굴 및 두피는 12.8개, 몸통 및 사지는 13.2개의 병변만이 재발했기 때문에 1년 뒤 재발률은 약 13% 정도로 볼 수 있습니다.

Q: Ingenol mebutate는 상당히 고가의 약제인데 치료 후의 심한 국소 피부 반응을 감수하고 처방할 만한 이점이 있는지요?

A: 단독 병변인 경우 냉동요법이 더 효과적일 수 있지만, 다발성인 경우에는 환자의 피부에 전반적으로 광손상이 많다는 의미이므로 장기적인 환자의 예후를 고려해야 합니다. 광선각화증은 암으로 진행되는 경우가 많은데 잠재적으로 암 발생 가능성을 감소시킬 수 있다는 점에서도 충분한 의미가 있을 것으로 보입니다.

Q:
Ingenol mebutate는 면역 반응의 기전이 있는데, 국소 피부 반응이 심한 경우에 스테로이드를 사용해 조절할 수 있습니까?

A: 스테로이드 사용이 치료에 확실한 효과가 있는지에 대한 객관적인 자료는 없습니다. 일반적인 상처 치료와 같이 드레싱을 하고 통증이 심한 경우 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)를 처방합니다. 일반적인 연고만 사용해도 충분히 조절이 되기 때문에 굳이 스테로이드를 사용하지 않아도 될 것 같습니다.

Q:
국소 피부 반응이 나타났을 때 환자에게 가정에서 사용할 수 있는 연고를 따로 처방하시는지요?

A:
가정에서 사용할 연고를 따로 처방하지는 않고 사전에 국소 피부 반응이 나타날 수 있음을 교육합니다. 이후에도 terramycin 종류의 안연고 정도만 사용했고, 일반적으로 경구 약제를 사용하지 않고 있지만 필요한 경우에는 사용해도 괜찮다고 생각합니다.

Q: 병변이 남아 있거나 재발한 경우 2주기 치료는 어느 정도 간격을 두고 해야 하는지요?

A:
2주기 치료를 할 것인지는 의사가 판단해야 할 문제인 것 같습니다. 2주기 치료 시 국소 피부 반응이 적게 나타났다고 보고한 연구에서는 1개월 간격을 두고 2주기 치료를 했었습니다.

Q: 3일간 ingenol mebutate를 도포하고 6시간 후 씻고 난 다음에 수분크림을 사용해도 됩니까?

A: 수분크림의 사용이 약제의 효과에 영향을 미칠 것 같지는 않으며, 판단 하에 사용하셔도 될 것 같습니다. 개인적으로는 통증으로 인한 불편감 완화를 위해 진통제를 사용하는데, 약제의 효과에 영향을 미치지는 않을 것 같습니다.

Q: 국소 피부 반응 때문에 2회만 도포하고 중단한 경우가 있었습니다. 이런 경우에 세 번째 도포를 완료해야 효과가 있습니까?

A: 아직까지 2회와 3회 사용 간의 효과 차이를 비교한 연구는 없습니다. 2일간 도포하고 3일째에 국소 피부 반응이 심하면 2회만 도포하고 치료를 중단한 다음에 경과를 보는 방식의 연구가 필요할 것 같습니다.

Q: 병변이 많은 경우에 여러 개의 튜브를 한 번에 사용해도 괜찮습니까?

A:
Ingenol mebutate의 경우 최고 4개 튜브까지 사용해서 10×10 cm 면적에 동시에 사용해도 전신독성 등이 없었다는 연구 결과가 있습니다.

  정리·메디칼라이터부
  사진·고민수 기자

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