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광선각화증의 치료적 접근법과 임상 증례1
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[0호] 승인 2015.04.03  10:14:25
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좌장 정기양
연세의대 교수
세브란스병원 피부과
최근 '광선각화증의 치료적 접근법과 임상 증례'를 주제로 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 연세의대 정기양 교수가 맡았고, 서울의대 조성진 교수와 연세의대 오병호 교수의 강연 후 질의응답이 이어졌다.

 






 

 

광선각화증의 임상적 의의 및 치료법

   
조성진
서울의대 교수
서울대병원 피부과
광선각화증과 편평세포암
광선각화증(actinic keratosis)은 장기간의 자외선 노출에 의해 발생하는 피부암(편평세포암)의 전구체로, 피부 양상은 홍반성이고 피부 간 경계가 형성되면서 각질이나 출혈이 발생한다. 초기 광선각화증은 표피의 일부분이 이형성세포로 나타나며 광선각화증의 1~20%가 편평세포암으로 진행되기 때문에 치료가 필요하다. 발병률은 주로 40세 이상 피부가 흰 서양인에서 높고 아시아인은 서양인에 비해 낮지만 꾸준히 증가하는 양상이다.

광선각화증 치료법
기본적인 치료법으로 냉동치료, 국소적 항암화학요법, 광선치료, 외과적 절제술 및 조직검사를 시행할 수 있다. 1~2개의 병변은 냉동치료 혹은 절제술 등으로 targeted treatment를 시행한다. 다수의 병변은 5-fluorouracil (FU), imiquimod 등을 1~4개월 동안 전반적으로 적용하는 field therapy를 실시한다. Imiquimod를 2개월 가량 도포한 광선각화증 환자의 경우 약제 사용 후 증상은 호전됐으나 피부 자극, 색소 침착, 흉터 등이 발생했다.

한편 ingenol mebutate는 2012년 미 식품의약국의 승인을 받은 광선각화증 치료제로, 육안으로 관찰 가능한 병변 뿐만 아니라 잠재적인 병변도 함께 표적으로 삼아 치료가 가능하다. 이 약제는 도포 수시간 내에 이형성 세포의 세포막을 파괴하고 미토콘드리아 팽윤과 분절(mitochondrial fragmentation)을 일으켜 세포사멸을 유발하는 작용을 나타낸다. 이후 수일에 걸쳐 B 면역세포에 의해 생성된 항체가 이형성 세포 및 호중구와 결합해 이형성 세포를 파괴하는 호중구 매개 항체의존성 세포독성을 유발한다(J Am Acad Dermatol. 2012;66:486-93).

관련 임상 연구
광선각화증 환자를 대상으로 얼굴 및 두피와 몸통 및 사지 등에 ingenol mebutate와 위약을 도포한 결과에 대한 논문이 발표됐다. 약제 도포 2개월 후 광선각화증 병변이 완전 소실된 경우 complete clearance, 병변의 75% 이상이 감소된 상태가 유지되면 partial clearance로 정의했다. 분석 결과, 약제 도포 2개월 후 complete clearance에 도달한 비율이 얼굴과 두피는 42%로 위약의 3.7%에 비해 극적인 개선을 보였다. 또한, 몸통과 사지에서 complete clearance에 도달한 비율은 34%로, 위약의 4.7%와 비교해 유의한 차이를 입증했다<그림 1>.

약제 도포 7일 후 발생하는 홍반, 피부 탈락, 딱지, 부종, 수포, 궤양 등의 6가지 국소피부반응에 대해서는 0~4점으로 점수화해 총 24점으로 계산했다. 얼굴 및 두피의 국소피부반응은 약제 투여 4일째에 정점에 이른 뒤 점차 감소해 29일 후에는 연구 기저 시점과 유사한 수준으로 감소했으며, 몸통 및 사지의 국소피부반응은 약제 투여 3~8일째 정점에 도달한 뒤 29일 후에는 연구 기저 시점과 유사한 수준으로 감소했다. 이와 관련한 중증의 이상사례는 존재하지 않았다. 따라서 광선각화증의 field therapy에서 2~3일간 도포한 ingenol mebutate는 효과적으로 병변을 개선시키고 안전함이 입증됐다(N Engl J Med. 2012;366:1010-9).

임상 증례
외래로 내원한 광선각화증 환자에서 2개 부위 병변을 확인하고 이 주변으로 ingenol mebutate를 넓게 도포하도록 처방했다. 2주 후 병변은 거의 소실됐으나 국소피부반응이 발생해 8주까지 지속됐다. 또 다른 증례에서는 양쪽 뺨과 코에 광선각화증 병변이 있는 환자에게 ingenol mebutate를 도포한 뒤 4일 후 관찰한 결과, 병변은 사라졌으나 국소피부반응이 발생했다.

이러한 반응은 시간이 경과할수록 점차 감소해 거의 대부분이 소실되지만, 간혹 환자에 따라 8주까지도 미약하게 지속될 수 있다. 이 경우 냉습포(cold wet dressing), anti-bacterial agent 등으로 치료해야 하며, 국소피부반응과 그 관리에 대해 치료 전에 환자에게 충분히 설명해야 한다.

결론
광선각화증의 치료제로 새로이 각광받고 있는 ingenol mebutate 겔(0.015%, 0.05%)은 면역 반응의 활성화 세포 괴사(cell necrosis)를 통해 도포 2~3일만에 신속한 병변의 치료를 나타낸다. 기존의 외용제를 이용한 field therapy는 보통 수주~수개월이 소요되는 점을 고려할 때, ingenol mebutate의 신속한 효과는 환자의 복약 순응도를 높여 앞으로 임상 현장에서 그 사용이 더욱 확대될 것으로 전망한다.
 

Ingenol Mebutate 임상 증례

   
오병호
연세의대 교수
세브란스병원 피부과
광선각화증의 국소치료제인 5-FU와 imiquimod는 손상된 피부에 수차례 반복 도포 후에 약제의 20% 가량이 전신 흡수된다. 관련 보고에 따르면 전신 흡수된 성분에 의한 혈액학적 독성과 독감유사증상이 발견되기도 한다.
반면 ingenol mebutate는 1일 1회 2~3일 용법으로 도포 15분 후부터 해당 세포의 미토콘드리아 분절을 관찰할 수 있을 정도로 작용이 신속하다. 따라서 환자의 복약순응도가 매우 뛰어난 특성을 보이고 전신적인 흡수의 문제점을 최소화했다.

2014~2015년까지 ingenol mebutate를 처방받은 환자들의 임상 의무기록을 분석해 여러 임상 증례의 결과를 공유하고자 한다. 평균 연령은 75세, 광선각화증 환자 24명, 편평세포암을 동반한 광선각화증 환자 2명으로 구성됐다.

증례 1. 편평세포암으로 진단받고 주변의 광선각화증이 확인돼 수술과 동시에 ingenol mebutate 도포를 시작한 환자이다. 도포 3일 후 홍반과 부종이 발생했으나 3개월 이후 대부분 소실돼 좋은 치료결과를 보였다. 

   
 
증례 2. 
지루각화증이 광선각화증보다 더 높은 비율을 차지한 환자로, ingenol mebutate 도포 후 광선각화증은 상당 부분 소실됐으나 지루각화증은 여전히 남아 있었다.

이는 약제의 특성상 세포의 유형과 분화도에 따라 세포 사멸을 유발하는 반응에 차이가 있기 때문인 것으로 분석된다. 관련 연구에 따르면 ingenol mebutate 도포 시 미토콘드리아 분절반응은 정상적 분화세포는 제외하고 미분화된 각질세포에서 주로 나타나는 것으로 알려져 있다.

증례 3.
편평세포암 주변에 광선각화증 병변이 동반된 81세 여성 환자로, 미세도식수술을 1달 가량 앞두고 광선각화증 병변과 편평세포암 부위를 모두 포함한 범위에 ingenol mebutate를 넓게 도포하도록 했다.
투약 결과 편평세포암 병변에 홍반 및 딱지가 형성됐고, 1개월 후 수술 당일에 각화가 심했던 병변이 모두 소실되면서 편평세포암 크기도 함께 감소했다. 이처럼 미세도식수술에서 주변 광선각화증 병변의 유무는 수술범위를 결정하는 데 굉장히 중요한 요소가 된다. 이 환자의 경우 각화가 심한 병변이 소실되면서 정확한 편평세포암 경계를 확인할 수 있었고, 이를 통해 2∼3회에 걸쳐 수술해야 할 부위를 1회의 수술만으로 제거할 수 있었다<그림 2>.

증례 4. 광선각화증 병변의 크기가 작은 환자의 증례에 따르면, ingenol mebutate 도포 4일 후 수포와 함께 심한 통증이 발생했다. 이처럼 field therapy를 시행할 때 병변의 범위 및 중증도를 고려해 약제를 적절히 조절해 도포해야 하며, 도포 초기부터 심각한 홍반을 형성하는 경우 냉습포 및 먹는 스테로이드제의 단기간 투여를 통한 염증억제가 필요할 수 있다.

결론
Ingenol mebutate를 처방받은 광선각화증 환자 32명의 임상 증례를 종합해보면, 각질극세포종 환자를 제외한 모든 환자에서 임상양상이 호전됐다. 또한 기저세포암, 보웬병, 편평세포암에서도 약제 투여 후 병변의 크기가 감소했다.
전체 32명의 환자 중 약제 도포후 심한 통증과 피부반응을 호소한 환자는 5명이었으며, 이 중 4명은 피부암이 동반되지 않았거나 과거력이 없는 환자였다. 피부암이 동반된 광선각화증 환자는 약제에 대한 순응도가 매우 높은 편이나 과거력이 없는 경우 ingenol mebutate 도포에 따른 국소피부반응의 발생 가능성에 대해 치료 전에 충분히 교육할 필요성이 있다.
 

Q&A

Q: Ingenol mebutate (Picato®)의 세포 분화 정도에 따른 선택적 파괴 효과는 이 약제만의 특장점이라고 생각됩니다. 광선각화증의 진행에서 세포괴사와 세포독성효과가 중요한 작용을 한다고 생각되는데, 그렇다면 혹시 고농도의 trichloroacetic acid (TCA)를 도포할 경우 어떤 효과가 있을지 궁금합니다.

A: 50% 수준의 TCA 도포 후 파괴된 세포가 탈락되는 것은 냉동 치료와 유사한 개념으로 충분히 가능성 있는 방법이라고 생각합니다. 이 때 병변의 중증도, 두께, 각화 정도, 면적 등에 따라 치료방법을 선택하시는 것이 좋습니다.

Q: 광선각화증에서 발전된 편평세포암은 침습적인 특성을 보이는데, 선생님들께서는 1년이나 5~10년 이후의 예후를 관찰하신 적이 있는지 여쭈고 싶습니다. 또 편평세포암에서 기타 암으로 발전 가능성은 어느 정도인지 궁금합니다.

A: 광선각화증에서 편평세포암으로 진행된 경우 전이 확률은 0.5% 정도로 낮으나 다른 원인에 의해서 생긴 편평세포암은 전이 확률이 매우 높습니다. 그러나 다른 원인에 의해 생긴 편평세포암의 증례 수가 적기 때문에 절대적인 숫자로는 광선각화증에 의해 생긴 편평세포암이 전이된 경우가 가장 많습니다. 기저세포암은 방사선에 대한 반응이 좋고 5년 이상 지나도 쉽게 재발하지 않기 때문에 환자의 상태가 안 좋거나 연세가 많으신 경우 방사선 치료를 해도 좋습니다. 그러나 편평세포암은 방사선 치료를 하면 절반 이상이 6개월 이내에 재발하고, 재발하면 진행속도가 빨라지면서 병변이 여러 개 발생할 수 있습니다. 이미 손상된 피부에 방사선을 쬐는 것이기 때문에 DNA 변이가 증가해 암의 재발 확률과 그 악성도가 모두 높아집니다. 따라서 편평세포암은 초기에 가능하면 수술 및 약제 등을 통해 치료하는 것이 바람직합니다.
 
Q: 약제 투여 시 발생 가능한 국소피부반응과 관련해, 현행 진료지침대로 사용해야 하는지, 아니면 국소피부반응에 따라 약제 투여 횟수 및 용량을 적절히 조절해야 하는지 궁금합니다.

A: 국소피부반응이 심한 경우 Picato® 투여를 조절할 필요가 있습니다. 이 약제는 반복횟수가 적어 손상된 피부에 도포 시 전신흡수가 낮은 특징을 보이나, 기존에 이미 손상 병변이 많은 경우 약제 도포 시 증상이 악화될 가능성이 있습니다. 따라서 약제를 처음 도포한 뒤 피부반응을 관찰하는 것이 중요합니다. 이 때 반응이 최대치에 도달하는 데 4~5일이 소요되고 예측이 어려운 부분이 있어 약제 투여 시 충분한 고려가 필요합니다.

Q: Picato®를 피부에 도포할 때 세포의 분화가 진행된 경우 약제 농도를 2배 증량해야 합니다. 이 경우, 정상세포에도 손상을 미칠 가능성이 다소 있습니다. Field therapy 개념으로 이 약제가 보이지 않는 병변도 치료한다는 좋은 점도 있지만 육안으로 관찰되는 병변을 우선으로 치료하는 것이 이상사례를 줄일 수 있지 않을까 생각됩니다.

A: 제가 말씀드린 32명의 임상 증례 중 피부암이 동반되거나 과거력이 있는 환자가 20명이었습니다. 이 환자들은 피부암을 동반하므로 병변이 더 진행될 가능성에 대해 충분한 설명을 한 뒤 약제를 투여할 수 있었습니다. 반면 피부암이나 과거력이 없는 광선각화증 환자의 경우 이 약제를 좀 조심스럽게 사용해야 할 것 같습니다. 즉 병변의 크기, 피부 두께 등 환자의 상태를 고려해 다양한 광선각화증 치료 방법들과 함께 사용하는 것이 좋겠습니다.

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