`프로스타사이클린` 생성 억제
COX-1 생성물질 `트롬복세인`과 균형 이뤄야
바이옥스의 자발적 회수조치와 관련해 COX-2 선택적 억제제의 심혈관계 부작용에 대한 관심이 고조되고 있다. 현재 국내에서 쎄레브렉스를 시판하고 있는 화이자측은 임상연구 결과 쎄레브렉스는 심혈관계 부작용을 높이지 않았다고 주장하고 있으나, 일부 학자들은 이론적으로 COX-2 억제제가 심혈관계 부작용을 증가시킬 수 있는 태생적 한계를 갖고 있다는 주장을 펴고 있다.
전통적 비스테로이드성 소염제(NSAID)와 COX-2 선택적 억제제의 작용기전을 살펴봄으로써, 심혈관계 질환발생과의 연관성을 짚어본다.
통증 및 염증치료에 널리 사용되는 NSAID는 cyclooxygenase-2 (COX-2)를 저해함으로써 그 소염효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 하지만, 비선택적 NSAID는 COX-1도 저해함으로써 항혈소판 작용 및 위장관계 점막을 손상시키는 작용을 함께 나타낸다.
이러한 위장관계 부작용을 저하시키기 위해 탄생한 약물이 COX-2 선택적 억제제다.
COX-1은 신체 대부분 조직에서 발현되며 COX-1에 의해 생성되는 프로스타글란딘은 위장관계 점막 및 혈관 항상성을 유지하는데 필수적인 작용을 한다. COX-1은 또한 혈관수축과 혈소판 응집을 촉진하는 thromboxane A2의 생성을 매개한다.
반면, COX-2는 주로 염증부위에서 발현되어 염증반응을 매개하는 다양한 프로스타글란딘을 생성한다. 하지만, COX-2에 의해 생성되는 또 다른 물질인 prostacyclin은 강력한 혈소판응집 억제 및 혈관확장 작용을 한다. Prostacyclin은 혈관내피세포에 의해서도 생성된다. COX-2에 의해 생성되는 prostacyclin과 COX-1에 의해 생성되는 thromboxane 사이의 균형을 유지함으로써 혈관은 건강한 상태를 지속시킬 수 있다<그림 1>.
대부분의 NSAID는 COX-1과 COX-2를 모두 저해하여 prosta-cyclin과 thromboxane 사이의 균형을 유지할 수 있다. 반면, COX-2 선택적 억제제는 혈전을 억제하는 prostacyclin의 생성을 저해하여 그 균형이 깨지게 된다<그림 2>.
이와 같이 COX-2 선택적 억제제는 혈전을 유발할 수 있는 thromboxane의 생성을 저해하지 않으면서 혈전을 억제하는 작용을 하는 prostacyclin의 생성을 저해하므로 심혈관계 혈전색전성 질환의 위험을 증가시킬 수 있다는 가설이 성립되게 되었다. 최근 기초연구에서 COX-2 선택적 억제제를 사용함으로써 잠재적 혈전 유발이 가능하다는 결과가 보고된 바 있다.
COX-2 선택적 억제제가 혈전 위험과 관련된다 하더라도, 혈관 내피세포에서 생성되는 혈전 억제 물질이 있기 때문에 그 위험이 크지는 않을 것이다. 하지만 이미 심혈관계 위험이 높은 환자에게 COX-2 선택적 억제제를 사용할 경우 혈전이 발생할 위험은 크게 높아질 것으로 보인다.
이론적으로 COX-2 선택적 억제제에 의해 발생할 수 있는 또 다른 위험은, prostacyclin의 혈관확장 작용이 저해됨에 따라 혈관수축이 유발될 수 있다는 점이다. 최근에 실시된 연구에서 최대 80%의 prostacyclin이 COX-2에 의해 생성되며, 치료용량의 rofecoxib를 복용한 건강한 성인에서 prostacyclin 합성이 상당히 저해된 결과가 관찰됐다. 하지만 rofecoxib 사용으로 인한 COX-2 저해가 내피세포 혈관 확장에 큰 변화를 유발하지는 않았다. 따라서 COX-2 저해로 인해 prostacyclin의 생성이 저하되면 산화질소가 상향 조절되어 혈관확장을 유지한다는 설명이 설득력을 얻고 있다.
심혈관계 부작용에 대한 우려가 있기는 하지만, COX-2 선택적 억제제는 많은 이점을 가진 약물이기도 하다. 이론적으로 COX-2 선택적 억제제는 염증을 저해함으로써 동맥경화를 막을 수 있으며, 급성 심혈관계 질환에 대한 보호작용을 나타낼 수도 있다.
지금까지 실시된 임상연구 결과, rofecoxib를 제외한 COX-2 선택적 억제제는 위약 또는 다른 NSAID (naproxen 제외)와 심혈관계 부작용 발생면에서 차이가 나지 않는 것으로 밝혀졌다. 하지만 많은 전문가들은 심혈관계 질환발생의 위험이 높은 환자를 대상으로 연구할 필요가 있다고 주장하고 있다.
참고문헌=Hospital Physician 2004;40:39