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양성전립선비대증과 하부요로증상 환자의 성 기능 개선
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[0호] 승인 2015.02.23  10:25:53
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좌장 김태환
경북의대 교수
칠곡경북대병원
비뇨기과

최근 '양성전립선비대증과 하부요로증상 환자의 성 기능 개선'을 주제로 좌담회가 열렸다.
이날의 좌장은 경북의대 김태환 교수가 맡았고 대구보훈병원 배장호 과장과 대구파티마병원 김재수 과장이 차례로 강연했다.
본지에서는 이날의 강연 및 토론내용을 요약·정리했다.

 

 

 

 

   
▲패널 <왼쪽부터>
김건남  구미차병원 비뇨기과 과장
이윤형  대구파티마병원 비뇨기과 과장
최재영  경북의대 교수·경북대병원 비뇨기과

 

 

 

 

 

 

 



하부요로증상 치료를 위한 PDE-5 억제제

   
배장호
대구보훈병원
비뇨기과 과장

하부요로증상과 발기부전의 연관성
하부요로증상(lower urinary tract symptoms, LUTS)과 관련된 양성전립선비대증(benign prostate hyperplasia)과 발기부전(erectile dysfunction)은 50세 이상 남성에게서 유병률이 높다. 최근 LUTS와 발기부전의 연관성이 새롭게 조명되고 있는데, 두 가지 질환 모두 나이가 듦에 따라 유병률이 증가하고 삶의 질을 떨어뜨리기 때문이다. 최근 몇 가지 역학 연구에서 LUTS와 발기부전의 상관관계를 평가한 결과, LUTS는 고령 남성에게서 성 기능장애의 독립 인자가 될 수 있다는 것이 밝혀졌다(Urology 2004;64:772-6).

LUTS와 발기부전의 상관관계를 설명하는 4가지의 생물학적인 기전으로 전립선 및 음경 평활근에서 산화질소합성효소(nitric oxide synthase, NOS) 및 산화질소(NO) 수치의 감소, 자율신경계의 과활동성(autonomic hyperactivity, AH), 골반 허혈(pelvic ischaemia), 로키나제 경로(Rho-kinase pathway) 활성 등이 제시된다(Rev Urol 2005;7 Suppl 8:S3-S11).

PDE-5 억제제와 하부요로증상
전립선 선종(prostatic adenoma)의 대부분과 음경 해면체(corpus cavernosum)는 평활근으로 구성돼 있으며 NO는 전립선 및 음경 평활근의 수축에 중요한 역할을 한다. Phosphodiesterase (PDE) 5는 여러 신체 장기에 분포돼 있다. PDE-5의 subtype인 A1, A2는 뇌, 간, 심장, 신장, 방광, 전립선, 음경, 요도, 자궁 등에, A3는 심장, 방광, 전립선, 음경, 요도, 자궁 등에 위치한다.

PDE-5 억제제에 의해 cyclic guanosine monophosphate (cGMP)의 농도가 증가하면 전립선 평활근 및 방광 배뇨근이 이완돼 배뇨 증상이 개선되고 방광의 과민 반응과 배뇨반사(micturition reflex)가 억제된다. PDE-5 억제제는 angiotensin II에 의해 유도된 평활근 세포의 비대를 막아 전립선 간질조직(stromal tissue)의 증식을 억제하고 염증 반응을 감소시키는 효과가 있다.

또한 골반, 전립선 및 방광 경부의 혈류를 증가시켜서 배뇨와 관련된 장기의 허혈 증상을 개선함으로써 배뇨 활동을 정상화한다. 요도에는 PDE-5, cGMP, cGMP-dependent protein kinase (PKG) 1이 널리 분포하는데, 요도에는 NOS를 다량 함유하는 신경이 있고 NO로 인해 cGMP가 증가하면 요도 평활근이 이완된다. 저농도 PDE-5 억제제는 요도 신경을 통해 평활근 이완(nerve induced relaxation)을 유도하고, 고농도 PDE-5 억제제는 직접적으로 요도 평활근을 이완한다(BJU Int. 2006;98:414-23).

현재까지 진행된 임상연구들에서 PDE-5 억제제는 위약보다 국제 전립선 증상 점수(international prostate symptom score, IPSS)를 2~4 정도 더 감소시켰다. 최고 요속(maximum flow rate, Qmax)의 변화는 거의 없었다. 여러 연구의 메타분석에서 PDE-5 억제제 투여군은 위약 투여군보다 IPSS가 약 2.852점 더 감소했고, Qmax는 거의 차이가 없었다(Eur Urol. 2012;61:994-1003). 즉 PDE-5 억제제는 LUTS에 효과가 있는 것으로 나타났다.

PDE-5 억제제는 배뇨 증상(voiding symptom)보다 저장 증상(storage symptom)에서 더 명확한 개선 효과를 나타내는 데 그 작용기전에 대해서는 명확하게 밝혀지지 않았다. 신경인성 배뇨근 과활동성(neurogenic detrusor overactivity)을 치료하기 위해 옥시부티닌(oxybutynin)으로 치료받고 있는 척수 손상 남성 환자 25명에게 20 mg vardenafil을 투여한 결과 vardenafil은 배뇨근 과활동성 용적 수치(detrusor overactivity volume value)를 증가시킴으로써 최대 배뇨근압(max detrusor pressure)을 감소시키고 총 방광용적(max cystometric capacity)을 개선했다.

PDE-5 억제제와 α-차단제
LUTS 치료제로서 α-차단제와 PDE-5 억제제의 효과를 직접 비교한 연구는 아직 없으므로 PDE-5 억제제가 α-차단제보다 LUTS에 더 효과적인지는 확실하게 밝혀진 바가 없다. 대신 PDE-5 억제제와 α-차단제의 병용요법과 α-차단제 단독요법을 비교한 연구들이 있다. Sildenafil과 alfuzosin 병용 투여군의 IPSS 감소량은 4.3으로 alfuzosin 단독 투여군의 감소량 2.7, sildenafil 단독 투여군의 감소량 2.0보다 더 컸다. Sildenafil과 tamsulosin 병용 투여군 및 각 약물의 단독 투여군에서 IPSS 감소량은 비슷했지만, Qmax는 병용 투여군에서 가장 많이 향상됐다. Tadalafil과 alfuzosin 병용 투여 시에는 IPSS, Qmax 모두가 향상됐으나, tadalafil 단독 투여 시에는 효과가 없었다.

PDE-5 억제제는 α-차단제와 동등하게 배뇨 증상을 감소시킴에도 불구하고 발기부전이 없는 환자에서 α-차단제 대신 PDE-5 억제제를 LUTS의 1차 치료제로 사용하기는 아직 이르다. 12주 이상 진행한 임상연구의 부재로 LUTS에서 PDE-5 억제제의 약효 지속시간을 알 수 없었기 때문이다. LUTS에 대한 PDE-5 억제제의 효용성을 입증하기 위해서는 12주 이상의 대규모 임상연구 결과가 필요하다.

Mirodenafil의 효과
발기부전 환자에서 mirodenafil 50 mg을 1일 1회 투여했을 때 발기능(erectile function) 및 LUTS에 대한 효능과 안전성을 입증하기 위해 임상연구를 시행했다. 임상연구는 다기관, 무작위배정, 이중맹검으로 진행했고, sexual encounter profile question (SEP)을 평가도구로 사용했다. Mirodenafil 투여군은 위약 투여군에 비해 삽입 성공률(SEP Q2) 및 발기 유지능(SEP Q3)이 크게 향상됐다<그림 1>.
 
   
 
LUTS 환자에게 mirodenafil 투여 12주 후 위약군과 비교한 결과 IPSS, 폐쇄 하위점수(obstructive subscore), 삶의 질(quality of life, QoL) 항목에서 개선 효과가 있었다. 1일 1회 mirodenafil 50 mg 복용요법은 발기부전과 LUTS를 치료하는 데 효과적이었다. 심혈관계 이상사례와 관련된 변수들은 mirodenafil 투여군과 위약 투여군 간에 유의한 차이가 없었다(J Urol 2013;189:1006-13).

결론
현재까지의 연구에서 PDE-5 억제제는 LUTS 치료에서 α-차단제에 비견할만한 효과가 있다. 다만, 요속과 말초혈관저항(peripheral vascular resistance, PVR)의 변화가 뚜렷하게 관찰되지 않아서, LUTS를 개선하는 기전과 관련해 알려지지 않은 다른 경로가 존재할 것으로 예상된다. 발기부전을 동반한 LUTS 환자에서 PDE-5 억제제와 α-차단제의 병용요법은 LUTS 증상을 감소시키는 데 도움을 준다. 또한 발기부전 환자가 경증~중등증의 LUTS를 동반한 경우에 발기부전과 LUTS 증상을 개선하기 위해 PDE-5 억제제를 1차 치료제로 사용할 수 있다.
 

Discussion 1

김태환 α-차단제에서 나타나는 흔한 이상사례 중의 하나는 기립성 저혈압입니다. PDE-5 억제제도 혈관을 확장하므로 혈압을 조금 떨어뜨리는 경향이 있기 때문에 α-차단제와 병용 투여 시 혈압 저하의 우려가 있습니다. α-차단제와 PDE-5 억제제의 병용 투여와 단독 투여의 이상사례를 비교한 연구 결과가 다소 부족하다는 생각이 듭니다.

또한 PDE-5 억제제가 cGMP 경로를 통해서 LUTS 개선 효과를 오랫동안 지속시킬 수 있다는 가설이 힘을 얻기 위해서는 연구가 좀 더 필요할 것 같습니다. α-차단제를 고용량으로 투여하는 중증 LUTS 환자가 발기부전에 대해 개선 의지를 표하는 경우, PDE-5 억제제를 처방하시는지요? 또한 발기부전의 증상 개선 목적이 아닌 LUTS 증상 개선만을 위해 PDE-5 억제제 단독요법을 시행할 의향이 있으신지요?

김건남
 환자들이 발기부전을 호소하는 경우 PDE-5 억제제를 사용하는데, 발기부전뿐만 아니라 LUTS 증상의 완화에도 효과가 좋아서 추후엔 α-차단제 사용을 중단하는 경우도 있습니다. 하지만 LUTS 증상 개선만을 위해 PDE-5 억제제 단독요법을 시행하기에는 아직 미흡한 부분이 있는 것 같습니다. 다만 α-차단제를 사용하고 있는 환자들에서 발기부전이 있을 때 안전성이 확립된 PDE-5 억제제를 안심하고 사용할 수 있고, 부가적인 효과로서 LUTS 개선에 도움이 될 수 있다고 이해하는 것이 바람직하다고 봅니다.


발기부전과 하부요로증상 환자에서 Mirodenafil의 효용성

   
김재수
대구파티마병원
비뇨기과 과장

Mirodenafil의 특징
Mirodenafil은 새롭게 개발된 PDE-5 억제제로서 Tmax 1.25시간, 반감기 2.5시간인 pyrrolopyrimidinone 화합물이다. Mirodenafil에 대해 첫 번째로 보고된 것은 2008년 서울대에서 발기부전 환자를 대상으로 한 연구로서 mirodenafil 50 mg, 100 mg 투여군 및 위약 투여군에서 국제 발기 기능 지수(international index of erectile function, IIEF)를 측정했다.

IIEF Q3 점수는 mirodenafil 50 mg, 100 mg 투여군에서 각각 4.16점, 4.62점으로 위약 투여군의 3.36점보다 높았고 IIEF Q4 점수는 mirodenafil 50 mg, 100 mg 투여군에서 각각 3.12점, 3.85점으로 위약 투여군의 2.03점보다 높았다. SEP Q2는 mirodenafil 50 mg, 100 mg 투여군에서 각각 80.64%, 91.95%로 위약 투여군의 60.60%보다 높았고, SEP Q3 역시 mirodenafil 50 mg, 100 mg 투여군에서 각각 52.83%, 75.20%로 위약군의 26.77%보다 높았다(J Sex Med. 2008;5:2672-80).

당뇨병 환자를 대상으로 한 연구에서 위약 투여군과 mirodenafil 투여군의 SEP Q2는 각각 55.2%와 82%, SEP Q3는 각각 22.3%, 69%로 mirodenafil 투여군에서 더 좋은 효과를 나타냈다(J Sex Med. 2010;7:2842-50).

고혈압 환자를 대상으로 한 연구에서 mirodenafil 100 mg 투여군은 IIEF Q3 점수와 IIEF Q4 점수가 각각 1.37점, 1.89점 상승한 반면 위약군은 각각 0.31점, 0.58점 상승해 mirodenafil 투여군에서 현저한 개선 효과를 보였다. 또한 mirodenafil 100 mg 투여군은 위약 투여군과 비교해 혈압, 심박수 등에 있어서 임상적으로 유의한 변화를 나타내지 않았다(J Sex Med. 2010;7:3143-52).

발기부전이 없는 조루환자에서는 dapoxetine 단독 투여보다 dapoxetine과 mirodenafil을 병용 투여할 때 질 내 삽입부터 사정까지 걸리는 시간(intravaginal ejaculation latency time, IELT)이 더 길고 premature ejaculation profile index score가 더 높았다(J Sex Med. 2013;10:2832-41).

Mirodenafil 매일 복용요법
1998년 sildenafil이 판매되면서부터 PDE-5 억제제는 발기부전 치료의 1차 치료제로 자리 잡았다. 또한 대부분의 발기부전 환자들은 약제의 복용시간에 구애받지 않는 원활한 성생활을 원하기 때문에 PDE-5 억제제의 매일 복용요법에 대한 연구들이 많이 진행됐다.

2013년 Chung 등의 연구 결과 발기부전 환자에서 매일 복용요법으로 mirodenafil 50 mg 투여 12주 후 삽입 성공률(SEP Q2)과 발기 유지능(SEP Q3), IIEF-5 점수가 크게 향상된 것으로 분석됐다. 또한 2014년에 발표된 연구에서는 환자들에게 매일 복용요법으로 mirodenafil 50 mg을 투여한 결과 IPSS, IIEF-15, 최고 요속, 야간 음경 팽대(nocturnal penile tumescence, NPT) 등이 향상돼 약제가 성적 자극의 여부와 상관없이 방광 기능 및 발기능을 개선한 것으로 분석됐다.

하부요로증상에서 Mirodenafil 매일 복용요법
2013년 Chung 등의 연구에서 mirodenafil 50 mg 투여군은 위약군에 비해 IPSS, 삶의 질 지수(QoL), 국제전립선증상점수 자극 하위점수(I-PSS irritative subscore), 국제전립선증상점수 폐쇄 하위점수(I-PSS obstructive subscore), Qmax 모두 크게 향상됐다<그림 2>.

   
 
2011년 Lee 등의 연구에서 필요 시 복용요법으로 3개월 동안 α-차단제와 mirodenafil 100 mg을 병용 투여한 결과 저혈압 상호작용(hypotensive interaction)은 거의 없었고 LUTS와 성 기능 장애 모두가 현저히 개선됐다(Int J Impot Res. 2011;23:249-56). 2013년 Bang 등의 연구에서 α-차단제를 4주간 투여하고 mirodenafil 50 mg을 8주간 매일 투여한 결과 IPSS, IIEF-5, Qmax가 향상됐고 PVR은 변화가 없었으며 이상사례로 홍조(10.9%), 두통(8.1%)이 보고됐다(Int J Impot Res 2013;24:149-54).

결론
많은 임상연구에서 발기부전뿐만 아니라 LUTS의 치료에서도 mirodenafil이 효과적임이 확인됐다. Mirodenafil 매일 복용요법은 필요시 복용요법과 비교했을 때 효능과 안전성이 비슷했다. 따라서 mirodenafil은 발기부전을 동반한 LUTS 환자의 삶의 질을 개선하는 데 유용하게 사용될 수 있을 것으로 생각된다.
 

Discussion 2

김태환 다양한 PDE-5 억제제 중에 mirodenafil을 어떻게 사용하시는지요?

김재수 가격 등을 비롯해 여러 가지 문제를 고려해야겠지만, 보통 50 mg을 매일 복용요법 또는 격일 복용요법으로 처방합니다. PDE-5 억제제는 반감기가 짧지만 임상적으로는 그 효과가 오랫동안 유지되는 경우가 매우 많은데, 이는 강연 중 PDE-5 억제제의 효과가 오랫동안 지속된다는 내용과 일맥상통합니다. 약동학적인 측면에서 보면 1일 2회 투여가 필요할 것 같지만, 실제 임상에서 편의상 1일 1회로 투여해도 1일 2회와 유의한 차이가 나타나지 않으며, 1일 또는 2일 간격으로 꾸준하게 투여할 경우 효과가 지속되는 것 같습니다. 한편, 순수한 LUTS 치료 목적으로 PDE-5 억제제를 사용하지는 않습니다.

김태환 PDE-5 억제제는 다방면에서 영향을 미칠 수 있는데, 지금까지의 연구 자료들에 의하면 발기부전 치료 목적으로 안전하게 사용할 수 있다는 것이 입증됐고, 그 외의 목적으로 사용할 때에는 약제 사용이 합리적인지 판단한 후에 적용해야 한다고 생각합니다.

최재영 발기부전 환자에서 약제를 1개월 정도 매일 복용했을 때 효과는 있지만, 비용적으로 부담이 될 수 있습니다. 따라서 2일 또는 3일에 1회 정도 복용해도 효과가 있다는 연구 결과가 있으면 환자에게 많은 도움이 될 것 같습니다.

이윤형 저는 양성전립선비대증을 동반한 발기부전 환자들에게 매일 복용요법을 선호하는 편입니다. 비용적인 부분이 문제가 되기는 하지만, 환자분들이 약효에 만족하는 경우 매일 복용요법을 유지합니다. 비용적으로 도움이 될만한 방법을 한가지 소개하자면, 2개월간 매일 복용요법으로 처방하고 나머지 4개월은 격일 복용요법으로 처방합니다. 연령층과 증상에 따라 차이는 있지만 많은 수의 환자들이 그 후에 약물치료 없이도 호전된 상태가 유지가 되는 경우도 많습니다. 다시 상태가 안 좋아지면 그때 다시 처방을 시작합니다.

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