DPP-4 억제제는 고혈당에 의한 인슐린 분비를 촉진하고 혈당을 높이는 역할을 하는 글루카곤 분비를 억제함으로써 혈당을 낮춘다.

대표적인 성분으로는 시타글립틴(sitagliptin), 삭사글립틴(saxagliptin), 빌다글립틴(vildagliptin), 알로글립틴(alogliptin), 리나글립틴(linagliptin)과 최근 우리나라에서 개발된 제미글립틴(gemitgliptin) 등 총 6가지가 있다.

내약성 우수…저혈당 부작용 적어

동일한 작용기전을 가진 이들 약제는 혈당 강하 효과, 부작용 및 안전성 등의 측면에서 조금씩 차이를 보이지만, 현재까지 축적된 자료의 근거를 바탕으로 대체로 내약성이 우수하고 저혈당 부작용이 적다는 평이 우세하다.

그중 핀란드 헬싱키대학 중앙병원 Taskinen MR 교수팀이 10개국 82개 지역을 대상으로 벌인 대규모 연구결과에 따르면, 인크레틴 호르몬 작용이 포도당 의존적으로 인슐린 분비를 일으켜 저혈당 환자에서 인슐린 분비증강이 일어나지 않고, 저혈당에 대한 글루카곤 반응이 그대로 유지돼, DPP-4 억제제 투여 시 심한 저혈당 위험도가 거의 없었다(Taskinen MR, Diabetes Obed Metal 2011; 13:65-74).

단 DPP-4 억제제와 설폰요소제 또는 인슐린 치료와 병용 시 메트포르민이나 기타 약제와 병용할 때보다 저혈당 위험이 증가했다.

췌장염·췌장암 발생 논란

그럼에도 최근까지 전문가들 사이에서 DPP-4 억제제의 풀리지 않는 숙제가 하나 있다. 바로 췌장염·췌장암 발생이다.

GLP-1 수용체가 췌관세포에도 풍부하게 존재해 베타세포와 마찬가지로 인크레틴 기반 치료 때문에 췌관세포 증식이 일어난다는 연구결과들이 발표되면서 췌장염·췌장암과 관련된 안전성 문제가 속속 제기됐다.

일부 엑세나타이드(exenatide)와 시타글립틴을 사용한 환자들의 췌장 조직을 분석한 연구에서 췌장 분비세포의 증식과 전암성 변화들이 관찰됐다.

또한 미국식품의약국(FDA) 약제 부작용 관련 보고서에서도 엑세나타이드와 시타글립틴 복용군이 다른 악물 복용군보다 췌장염·췌장암 발병 빈도가 유의하게 증가했다는 결과들이 잇따라 발표됐다. 하지만 일부 후향적 분석, 보고자료 등을 이용한 연구 결과 등에서 한계점이 많이 발견돼 완전한 결론에 이르지 못했다.

지난해 독일 보훔루르대학 Meier JJ 교수팀이 3상 임상연구 데이터를 수집해 종합적으로 분석한 결과 1년에 환자 1000명당(1000 patient year) 췌장염 발생 빈도가 DPP-4 억제제군은 1명 대조군은 1.2명으로 큰 차이가 없었다.

또 연구팀은 SAVOR-TIMI53 및 EXAMINE 자료를 추가로 검토했는데, DPP-4 억제제군 1.3명, 대조군 1.2명으로 역시 유의미한 차이가 없었다.

경희의대 이상열 교수(경희대병원 내분비내과)는 "임상시험에서 췌장염 또는 췌장암이 발생했다는 보고가 존재하지만, 근거가 불명확하다"면서 "또 췌장염 및 췌장암 관련 부작용 등을 종합적으로 메타 분석한 자료를 봐도 뚜렷한 생물학적 근거가 없어 이와 관련해 조금 더 논의가 필요하다고 명시돼 있다. 결과들을 종합적으로 검토해보면, DPP-4 억제제는 안전한 약제라고 할 수 있다"고 말했다.