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Sirolimus로 약제 변경 후 CNI로 인한 지연성 이식 신장 기능의 회복 증례
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[0호] 승인 2015.02.13  09:34:17
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박종원
영남의대 교수
영남대병원
신장내과
Cyclosporin, tacrolimus와 같은 calcineurin inhibitors (CNI)는 이식 신장의 생존율을 향상하는 데 공헌했으나 급·만성 신독성(nephrotoxicity)이 문제가 됐다. 1999년 FDA의 승인을 받은 sirolimus는 CNI보다 신독성이 적은 것으로 보고됐다. 따라서 CNI 저용량/sirolimus 병용요법은 지연성 이식 신장 기능(delayed graft function, DGF)을 회복하거나 CNI 신독성으로 DGF의 위험성이 우려되는 환자를 치료하는 데 유용하게 사용할 수 있다고 생각한다. 본 증례는 신장 이식 후 CNI 사용으로 신독성이 발생(신장 이식 후 2일째에 무뇨증이 발생해 6일까지 지속)해 CNI 저용량/sirolimus 병용요법으로 전환한 후 신장 기능이 성공적으로 회복된 예이다.





증례

연령: 51세
성별: 남성
주소: 신장 이식 후 DGF

현병력: 뇌사자로부터 신장 이식을 받은 후 1일째에 약 100 mL의 요량 감소가 있었고, 2일째 이후 무뇨증을 보여 신장 이식 후 4일째에 이식 신장의 조직검사(biopsy)를 시행했다. 이식 당일 basiliximab, tacrolimus로 유도요법을 시행했다.

과거력: 당뇨병성 신증에 의한 말기 신질환 때문에 6년 동안 복막투석을 시행했고, 이후 혈액투석으로 전환해 최근 2년 동안 시행했다. 조직적합 항원(human leukocyte antigen, HLA) 검사 결과 총 6개 HLA 중 4개가 뇌사자의 것과 불일치했다. 냉 허혈 시간은 50분이었고 장기 적출 시 혈청 creatinine은 0.98 mg/dL였다.

진찰 소견: 혈압 140/75 mmHg, 맥박 70회/분, 체온 36.5℃였다. 흉부진찰에서 양측 하 폐야에서 수포음이 들렸고 하지에 경증의 부종이 있었다.

검사실 소견:
신장 이식 4일째의 혈청 creatinine은 9.8 mg/dL였고, 혈청 tacrolimus 농도는 15.3 ng/mL였다.

영상검사 소견:
신장 이식 후 1일째에 시행한 도플러 검사에서 저항지수는 0.85였고, 요관이나 혈관의 협착은 없었다.

경과: 신장 이식 6일째에 무뇨증이 지속돼 CNI를 중단했다. 이후 CNI 저용량과 sirolimus를 병용투여했다. Sirolimus 4 mg/일 투여 후 혈중 약물농도를 8~12 ng/mL로 유지하고자 sirolimus 2 mg/일로 감량했다. 동시에 tacrolimus 8 mg/일에서 tacrolimus 4 mg/일로 50% 감량했다. Mycophenolate mofetil (MMF) 2 g/일, 스테로이드 20 mg/일은 투여를 유지했다. CNI를 50% 감량한 다음날부터 이식 신장의 기능이 점차 호전돼 이식 후 10일째에 혈청 creatinine 수치가 정상으로 회복됐고<그림 1>, 11일째 시행한 도플러 검사에서 저항지수는 0.76이었다. 신장 이식 후 21일째 퇴원했다.

   
 
병리학적 소견: 신장 이식 후 4일째에 이식 신장의 조직검사를 시행해 CNI에 의한 급성 신독성을 진단했는데, 급성 세뇨관 괴사 또는 급성 거부반응 소견은 보이지 않았다.

퇴원 후 경과:
신장 이식 후 47일째에 이식 신장의 조직을 재검사해 급성 CNI 신독성의 호전을 확인했다<그림 2>. 혈중 약물농도는 tacrolimus 6.2 ng/mL, sirolimus 9 ng/mL였다. 신장 이식 후 55일째에 특이 증상 없이 스테로이드 20 mg/일, sirolimus 2 mg/일, MMF 2 g/일, tacrolimus 4 mg/일을 투약 중이었고 혈청 creatinine은 1.11 mg/dL였다. 이후 tacrolimus를 점차 중단하면서 스테로이드, MMF, sirolimus 3제요법을 유지 중이다.

   
 
결론: 본 증례는 다른 원인이 아닌 CNI에 의한 DGF에서 CNI를 감량하고 sirolimus로 대체함으로써 신장 기능을 회복한 예로 판단된다.


고찰

1970년대 후반에 개발된 CNI는 신장 이식 환자의 면역억제요법에서 중추적인 역할을 해왔다. CNI의 등장으로 급성 거부반응이 감소하고 이식 신장의 생존율이 향상됐지만 급·만성 CNI 신독성이 문제가 됐다. CNI 신독성은 혈관성과 세뇨관성으로 나눌 수 있다. 급성 CNI 신독성에서는 세뇨관의 공포화(isometric tubular epithelial cell vacuolization)가 흔히 관찰된다.

이식 신장의 기능저하는 혈관성 신독성이 주된 원인이다. CNI로 인한 혈관성 병변은 혈관수축의 증가, 혈관이완의 감소, 레닌-안지오텐신계의 활성화로 인해 혈관 저항이 증가하고 사구체 여과율이 감소해 발생한 결과이다.

또한 CNI의 장기간 사용은 만성 이식 신장병증(chronic allograft nephropathy)과 신장 소실의 원인이 된다. Mammalian target of rapamycin (mTOR) 억제제는 CNI 신독성을 줄일 수 있는 대체 면역억제제로 관심을 끌고 있다. CNI의 최소요법, 회피요법, 철회요법 및 전환요법 등이 연구 중이며 많은 연구에서 CNI를 사용하지 않는 것이 신장 기능 유지에 효과적임을 보고하고 있다. CNI 신독성은 당뇨병, 고혈압, 허혈성 신장 손상으로 인한 DGF 등 신장 공여자의 질환으로 악화될 수 있다.

본 증례에서는 환자의 혈관 저항지수가 증가했지만 혈관의 협착, 급성 세뇨관 괴사, 급성 거부반응 등의 소견은 관찰되지 않았으므로 DGF의 원인이 CNI 신독성에 의한 것임을 의미한다. Mc Taggart 등의 연구에서 de novo sirolimus가 신장 이식 후 DGF의 회복을 지연시킨다는 보고도 있다. 하지만 다른 원인이 아닌 CNI에 의한 신독성의 경우, CNI 철회요법과 sirolimus로의 전환은 신장 혈관의 저항성을 개선하고 DGF의 회복을 유도할 수 있다고 생각한다.
 

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