스타틴 + 에제티미브
지난해 미국내과학회 저널 Annals of Internal Medicine 2014;160:468-476에는 ‘스타틴과 비스타틴계 지질약물의 효과’에 대한 메타분석 결과가 발표됐다. 지질조절과 관련한 총 36개의 임상연구를 종합분석한 결과, 스타틴에 더해지는 에제티미브 또는 담즙산결합수지를 통해 LDL 콜레스테롤을 추가적으로 개선할 수 있었다.

미국심장학회(ACC)와 심장협회(AHA)는 2013년 지질 가이드라인을 통해 4개 스타틴 혜택 그룹을 규정하고, 이들에게 중강도 이상의 스타틴 요법을 권고했다. 하지만 스타틴 자체의 한계, 즉 최대용량으로도 LDL 콜레스테롤이 조절되지 않는 경우와 심혈관질환 잔여위험에 대해서는 구체적인 언급이 없었다.

미국 존스홉킨스의대의 Kimberly A. Gudzune 교수팀은 고강도 스타틴 단독요법에 내약성이 없거나 반응하지 않은 환자들이 존재한다는 점을 고려해, 저강도 스타틴에 비스타틴계 지질약물을 더하는 병용요법이 이를 대체할 수 있을지에 대해 검증코자 관련 연구에 대한 메타분석을 실시했다. 그 결과 중강도 스타틴에 에제티미브를 더할 경우, 고강도 스타틴 단독에 비해 LDL 콜레스테롤을 3~21%까지 더 감소시킬 수 있었다. 저강도 스타틴과 담즙산결합수지 병용 시에는 5~15%의 추가적인 LDL 콜레스테롤 감소효과를 거둘 수 있었다.

△ SHARP 연구
스타틴 + 에제티미브 병용요법의 궁극적인 심혈관사건 위험도 개선의 혜택을 처음 입증한 사례는 SHARP(Lancet 2011;377:2181-2192)연구가 있다. 만성 신장질환 환자에서 심바스타틴 + 에제티미브 병용요법의 임상혜택을 본 결과다. 만성 신장질환 환자 9270명을 심바스타틴 20mg + 에제티미브 10mg 병용군 또는 위약군으로 나눠 평균 4.9년 추적관찰한 결과, 추가적인 LDL 콜레스테롤 감소를 통해 주요 죽상동맥경화사건 상대위험도를 17% 낮출 수 있었다(relative risk 0.83, P=0.0021). 세부적으로 비출혈성 뇌졸중을 25%, 혈관 재성형술을 21%, 관상동맥혈관 재성형술은 27%까지 감소시켰다.

△ IMPROVE-IT 연구
스타틴 + 에제티미브 병용 복합제의 임상혜택을 가장 극명하게 보여준 사례는 지난해 AHA 연례학술대회에서 발표된 IMPROVE-IT 연구다. 급성관상동맥증후군(ACS) 환자를 대상으로 심바스타틴 단독과 심바스타틴 + 에제티미브 병용요법을 비교한 결과, 에제티미브 복합제군의 심혈관사건 상대위험도가 6.4% 감소하며 유의한 혜택을 보였다.

지질저하 효과는 심바스타틴군의 1년시점 평균 LDL 콜레스테롤이 69.9mg/dL이었던 반면, 심바스타틴 + 에제티미브 복합제군은 53.2mg/dL로 더 낮았다. ACS 환자에서 LDL 콜레스테롤을 기존 목표치보다 더 낮춘 결과, 심혈관사건 위험을 더 줄일 수 있었던 것이다. 안전성 평가에서는 에제티미브 복합제군이 심바스타틴 단독군과 비교해 암·담낭질환·근육통 등에서 차이가 없었던 것으로 보고됐다.

스타틴 + 피브레이트
가천대 길병원 심장내과의 고광곤 교수팀은 지난 2005년 미국심장학회 저널 JACC 2005;45:1649-1653에 ‘복합형 이상지질혈증 환자에서 페노피브레이트 + 아토르바스타틴 병합요법의 효과’에 관한 연구결과를 발표했다. 고 교수팀은 내피세포기능 및 대사요인 개선에 효과가 있는 지질조절제 피브레이트와 스타틴을 병용할 경우, 심혈관사건 감소와 관련한 부가적 혜택이 있을 것이라는 가정 하에 연구를 진행했다.
연구팀은 LDL 콜레스테롤과 중성지방이 높고 HDL 콜레스테롤은 낮은 복합형 이상지질혈증 환자 56명을 아토르바스타틴 10mg, 아토르바스타틴 10mg + 페노피브레이트 200mg, 페노피브레이트 200mg 그룹으로 무작위 배정해 치료·관찰을 실시했다. 그 결과 아토르바스타틴 + 페노피브레이트 병용군의 혈중지질 저하, 내피세포기능 및 인슐린민감도 개선이 단독군에 비해 유의하게 우수한 것으로 나타났다. 부작용도 단독군과 차이가 없었다.

△ FIELD 연구
FIELD(Lancet 2005;366:1849-1861) 연구는 등록시점에서 스타틴 치료를 받지 않았던 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 페노피브레이트와 위약의 관상동맥사건 감소효과를 비교·평가했다. 결과는 기대에 미치지 못했다. 두 그룹의 관상동맥사건 빈도가 5.2% 대 5.9%로 유의한 차이를 보이지 않았던 것. 하지만 세부분석에서 피브레이트는 위약에 비해 비치명적 심근경색증과 관상동맥 재형성술 위험을 통계적으로 낮추면서 전체 심혈관사건 빈도를 유의하게 감소시켰다. 또한 알부민뇨나 망막증 등 당뇨병 환자의 미세혈관질환 합병증 위험을 줄이는 것으로 나타나 새로운 조명을 받았다. 

2012년 발표된 FIELD 연구에 대한 하위분석(Diabetes Care 2012;35:218-225)에서는 만성 신장질환과 당뇨병을 동반한 이상지질혈증 환자에서 페노피브레이트가 위약군에 비해 심혈관사건 위험을 유의하게 감소시킨 것으로 확인됐다. 전문가들은 이 같은 결과에 대해 만성 신장질환 환자에서 나타나는 고중성지방과  저HDL 콜레스테롤의 특성을 피브레이트가 효과적으로 공략했기 때문으로 분석했다.

△ ACCORD-Lipid 연구
ACCORD-Lipid(NEJM 2010;362:1563-1574) 연구는 피브레이트의 지질인자 표적치료 효과를 단적으로 보여준 사례로 관심을 끌었다. 역시 전반적인 결과는 기대에 미치지 못했다. 심바스타틴으로 치료받고 있는 제2형 당뇨병 환자들을 페노피브레이트와 위약군으로 나눠 치료·관찰한 결과, 심혈관사건 발생빈도가 10.52%(연간 2.2%) 대 11.26%(연간 2.4%)로 유의한 차이를 나타내지 않았다.

하지만, 연구팀은 특정 하위그룹의 결과에 주목했다. 중성지방이 200mg/dL을 초과하고 HDL 콜레스테롤은 35mg/dL 미만으로 낮은 하위그룹을 별도로 분석한 결과, 피브레이트 병용군의 심혈관사건 빈도가 위약군에 비해 30% 가까이 감소한 것. 통계적 유의성의 기준인 P값이 0.03으로 피브레이트의 추가적인 임상혜택에 유의성을 부여할 수 있는 수치였다. 한편 2010년 발표된 메타분석(Lancet 2010;375;1875-1884)에서는 피브레이트를 통해 심혈관사건 위험을 13%까지 감소시킬 수 있으며, 이 같은 효과는 중성지방 수치가 200mg/dL 이상으로 높은 환자들에서 가장 두드러지는 것으로 보고됐다.

스타틴 + 항고혈압제
고광곤 교수는 심혈관 위험인자 종합관리 패러다임의 배경과 관련해 “다중 위험인자 발현 시에 인자 간 상호작용(교차대화, crosstalk)으로 인해 동맥경화증의 진행이 악화되고, 이 과정에서 내피세포기능장애가 핵심역할을 한다”고 주장해 왔다. 동맥경화증과 이어지는 심혈관질환을 막기 위해서는 내피세포기능장애를 차단해야 하는데, 이를 위해서는 혈관보호기능과 대사요인 개선효과가 검증된 약물을 병용하는 것이 효과적이라는 것이다.
고 교수는 혈압이나 지질조절에 더해 혈관기능 또는 대사요인 개선 등 심혈관보호효과가 밝혀진 스타틴과 RAAS 차단제 계열의 항고혈압제에 주목했다.

△ 고콜레스테롤혈증·고혈압 환자에서 심바스타틴 + 로사르탄 병용의 부가적 효과 
- Circulation 2004;110:3687-3692

고 교수는 스타틴과 안지오텐신수용체차단제(ARB)가 심혈관계 합병증과 사망의 예방 및 치료에 결정적 열쇠라 할 수 있는 내피세포기능을 향상시킨다는 점과 기초연구에서 LDL 콜레스테롤이 안지오텐신수용체 발현을 촉진시킨다는 결과(즉 교차대화)에 근거해 연구를 진행했다. 대규모 임상연구에서 두 약제 각각의 심혈관질환 위험감소 효과는 약 30%대. 작용기전이 다르면서 교차대화가 있기 때문에 병용 시 부가적 치료효과를 보일 것으로 가정, 고콜레스테롤혈증·고혈압 환자를 대상으로 단독과 병용요법의 내피세포기능·산화 스트레스·항염증 및 인슐린저항성에 대한 효과를 관찰했다.

47명의 환자를 심바스타틴(20㎎)과 위약, 로사르탄(100㎎)과 위약, 또는 심바스타틴 + 로사르탄군으로 나눠 2개월간 매일 투여하고, 다음 2개월간은 중단했다. 그 이후 2개월은 교차투여해 무작위·이중맹검 교차법을 적용했다. NO 생활성도를 반영하는 내피세포 의존성 상완동맥 확장능은 심바스타틴(38 ± 4%), 로살탄(31 ± 3%), 병용투여(68 ± 4%) 모두 유의하게 향상됐으나, 병용군의 정도가 단독군 대비 99% 더 유의했다(P＜0.001).

산화적 스트레스 지표인 MDA는 각각 11 ± 3%(P＜0.001), 5 ± 3%(p=0.040), 23 ± 4%(P＜0.001)로 역시 병용군의 유의한 감소가 확인됐다. 항염증지표 MCP-1과 인슐린저항성 역시 비슷한 양상이었다.

△ 당뇨병 동반 고콜레스테롤혈증 환자에서 라미프릴 + 심바스타틴 병합요법의 부가적 효과
- Hypertension 2005;45:1088-1093

고 교수는 스타틴과 더불어 안지오텐신전환효소억제제(ACEI) 라미프릴 역시 내피세포기능 향상에 이로운 효과를 보이고 교차대화가 있다는 점에 착안, 두 약제의 병용이 혈관기능 및 대사요인 개선에 부가적 효과를 가져다 줄 것이라고 가정했다. 이에 근거해 총 50명의 고콜레스테롤혈증·당뇨병 환자를 심바스타틴(20mg)과 위약, 라미프릴(10mg)과 위약, 또는 심바스타틴 + 라미프릴군으로 나눠 2개월 단위로 투여, 중단, 교차투여했다.

심바스타틴, 라미프릴, 병용군의 내피세포의존성 상완동맥 확장능은 각각 47 ± 5%, 36 ± 4%, 74 ± 6%로 병용군에서 단독군 대비 탁월한 내피세포기능 개선효과를 확인할 수 있었다(P＜0.001). 염증지표인 CRP 수치는 병용군이 1.60에서 0.75로 유의하게 감소해(P＜0.001), 심바스타틴(1.10에서 0.85, P=0.138) 또는 라미프릴(1.30에서 0.85, P=0.690) 단독과 차이를 보였다.

△ 고콜레스테롤혈증 환자에서 프라바스타틴 + 발사르탄 병용요법의 부가적 효과
- iabetes 2013;62:3547-3552

가장 최근에는 ‘고콜레스테롤혈증 환자에서 프라바스타틴 + 발사르탄 병용요법의 부가적 효과’에 관한 연구결과가  Diabetes 2013;62:3547-3552에 발표됐다. 이 역시 고광곤 교수가 주도한 연구였다.
고 교수는 논문에서 “스타틴 약물 중 효능면에서는 상대적으로 약하지만 당뇨병 발생을 줄이는 효과가 있는 프라바스타틴과 고혈압 치료제로 가장 많이 처방되는 ARB 발사르탄을 고콜레스테롤혈증 환자에게 병합해 적용한 결과, 두 약물을 각기 복용했을 때보다 치료효과가 크다는 것을 확인했다”고 밝혔다. 48명의 고콜레스테롤혈증 환자(혈중 LDL 콜레스테롤 130mg/dL 이상)에게 두 약물을 동시에 투여했을 때 LDL 콜레스테롤의 감소, 혈압 강하에 더해 심혈관계 합병증과 당뇨병의 위험을 낮출 수 있다.