메트포르민
메트포르민의 심혈관보호효과, 즉 혈당 이외의 부가적 혜택과 관련해서는 미국내과학회(ACP)의 ‘고혈당 가이드라인(2012;1562:218-231)’이 자세한 내용을 담아내고 있다. 혈당에 이어 체중·지질 등에 있어서도 메트포르민의 효과가 두각을 나타낸다는 설명이다. ACP는 이를 규명하기 위해 다수의 경구 혈당강하제 연구들에 대한 종합분석을 실시했다.

체중조절과 관련해 가이드라인은 총 79개의 일 대 일 비교 RCT를 종합분석한 결과를 통해 메트포르민의 효과를 설명했다. 종합분석에서 메트포르민 단독요법은 티아졸리딘디온계와 비교해 체중을 평균 2.6kg, 설포닐우레아 대비 2.7kg, DPP-4 억제제에 비해서는 1.4kg 더 감소시키는 것으로 나타났다.

총 74개의 RCT에 대한 종합분석 결과, 메트포르민 단독요법은 티아졸리딘디온계 피오글리타존과 비교해 LDL 콜레스테롤을 평균 14.21mg/dL, 로시글리타존에 비해서는 12.76mg/dL만큼 더 감소시키는 것으로 조사됐다. 설포닐우레아(메트포르민과의 평균차이 -10.1mg/dL) 및 DPP-4 억제제(-5.9mg/dL)와의 비교에서도 상대적으로 우수한 LDL 콜레스테롤 감소효과를 나타냈다. HDL 콜레스테롤 증가와 관련해서는 메트포르민 그룹의 수치가 피오글리타존과 비교해 3.2mg/dL 더 낮아 효과가 떨어지는 것으로 나타났다.

피오글리타존
티아졸리딘디온계 경구 혈당강하제인 피오글리타존은 인슐린 감수성을 개선하는 기전으로 심혈관질환 예방에 긍정적인 영향을 미칠 수 있는 약물로 잘 알려져 있다. 이 약제의 심혈관질환 관련 임상혜택을 보고한 사례는 PROactive(Lancet 2005;366:1279-1289) 연구가 대표적이다.

대혈관질환 병력의 제2형 당뇨병 환자(5238명)들을 대상으로 무작위·대조군 임상연구를 진행한 결과, 피오글리타존은 체중증가를 제외하고 혈압(3mmHg ↓), 중성지방(13.3% ↓), HDL 콜레스테롤(8.9% ↑) 등 심혈관 위험인자를 개선했다. 특히 고혈압·고중성지방혈증·저HDL 콜레스테롤혈증이 대사증후군을 구성하는 주요 인자라는 점을 고려할 때, 이 같은 결과는 상당히 중요한 의미를 갖는다.

최종적으로 피오글리타존군에서는 위약군에 비해 사망률·비치명적 심근경색증. 뇌졸중 복합빈도가 16% 유의하게 감소했다(hazard ratio 0.84, P=0.027). 특히 뇌졸중 병력 또는 비병력 제2형 당뇨병 환자들을 분석한 PROactive 사후연구(JAMA 2007;38:865-873)에서는 피오글리타존군의 뇌졸중이 47%까지 감소한 것으로 보고됐다(hazard ratio 0.53, P=0.0085). 또 다른 임상연구인 CHICAGO (JAMA 2006;296:2572-2581), PERISCOPE (JAMA 2008;299:1561-1573)에서는 피오글리타존이 글리메피리드와 비교해 경동맥내막중막두께(CIMT)를 유의하게 감소시키고, 관상동맥 죽상경화증의 진행을 유의하게 억제했다.

인크레틴 요법
Nature Reviews Cardiology 2013;10:73-84에 게재된 ‘글립틴 계열의 심혈관 혜택’에 관한 보고서에 따르면, DPP-4 억제제는 혈당 이외에도 여러 가지 심혈관 위험인자의 개선에 기여한다. 체중감소 또는 무영향, 혈압감소, 식후 지방혈증 개선, 염증마커 개선, 산화스트레스 감소, 내피세포기능 개선 등이 이에 해당한다. 또 DPP-4 억제제의 2·3상 임상시험에 대한 사후분석에서 잠재적인 심혈관보호효과를 통해 주요 심혈관사건을 낮추는 경향이 시사됐다는 설명이다.

DPP-4 억제제는 지질조절과 관련해서도 치료 환자의 총콜레스테롤을 감소시키는 것으로 보고돼 왔으나, 각 연구마다 결과가 일관되지 않았다. 이탈리아 카레기병원의 Matteo Monami 교수팀은 이를 좀 더 명확히 규명하기 위해 DPP-4 억제제의 지질조절 효과를 볼 수 있었던 무작위·대조군 임상시험(RCT)를 한데 모아 메타분석을 실시했다. DPP-4 억제제 계열 전체와 계열 내 각 약제의 총콜레스테롤 감소 정도를 비교·평가하기 위함이었다.

총 17개의 연구들을 종합분석한 결과, 기저시점의 총콜레스테롤 수치와 종료시점 수치의 평균 차이가 대조군(위약, 여타 약물)에 비해 DPP-4 억제제 치료군에서 유의하게 높았다. 전반적으로는 DPP-4 억제제의 총콜레스테롤 감소효과가 위약과 피오글리타존에 비해 통계적으로 의미있게 우수했다.

특히 DPP-4 억제제 계열 내에서 약제에 따라 총콜레스테롤 감소효과 유무와 정도가 차이를 보였다. 각 약제를 별도로 분석했을 때 빌다글립틴의 효과가 가장 높은 가운데, 빌다글립틴(-0.42mmol/L, -16.2mg/dL; P＜0.001)과 알로글립틴(-0.27mmol/L, -10.4mg/dL; P=0.035)의 유의한 총콜레스테롤 감소가 관찰된 반면 시타글립틴(-0.01mmol/L, -0.39mg/dL; P=0.76)은 의미있는 차이가 없었다.

같은 인크레틴 기반 요법인 GLP-1 수용체 작용제도 탁월한 체중감소 효과에 더해 혈압, 지질 등에서 효과를 보이며 부가적 혜택을 제공하고 있다. 일련의 연구에서 3~4kg의 체중감소가 관찰된다. 혈압도 통계적으로 유의미한 개선효과를 보이며, 중성지방 개선효과가 뚜렷하게 나타나고 있다.

SGLT-2 억제제
가장 최근에 새로운 경구 혈당강하제 계열로 이름을 올린 SGLT-2 억제제는 체중이나 혈압, 지질 등 혈당 이외의 심혈관 위험인자 개선혜택으로 주목받고 있는 약물이다. SGLT-2 억제제는 신세뇨관에서 포도당이 재흡수돼 혈류로 들어가는 것을 막아 소변으로 배출되도록 하는 기전이다. 이 과정에서 칼로리 손실 및 삼투압 이뇨 작용 등이 동반되는데, 이러한 기전에 의해 혈당뿐만 아니라 체중과 혈압의 조절이 가능해진다.

가톨릭의대 권혁상 교수(여의도성모병원 내분비내과)의 설명에 따르면, 다파글리플로진의 경우 최근 4년간의 장기간 치료결과가 발표됐는데 글리피지드와 비교해 체중과 수축기혈압이 각각 4.38kg과 3.67mmHg 더 감소했고 이는 4년까지 그대로 유지됐다. 일본인 대상 2상 임상연구에서는 HDL 콜레스테롤과 중성지방 개선까지 보고됐다.

엠파글리플로진 역시 여타 혈당강하제와 비교해 혈당은 물론 체중(최대 2.48kg ↓)과 수축기혈압(최대 3.9mmHg ↓) 모두를 유의하게 감소시켰다. 카나글리플로진 또한 일련의 임상연구에서 혈당에 이어 체중(4.4% ↓)과 수축기혈압(3.9mmHg)을 유의하게 낮췄다. 현재 우리나라에서는 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진이 시판허가를 획득한 상태다.

인슐린
심혈관사건 위험이 높은 이상혈당증 환자에서 인슐린 요법의 안전한 효과를 입증한 ORIGIN 연구에 대한 하위분석에서는 동맥경화 진행억제의 가능성이 제시됐다. ORIGIN(NEJM 2012;367:319-328) 연구는 기저 인슐린 요법인 인슐린글라진을 통해 장기적으로 심혈관사건이나 암 위험을 높이지 않는 상태에서 혈당조절과 함께 신규 당뇨병 발생을 예방 또는 지연시킬 수 있는 것으로 앞서 보고됐다. 인슐린글라진은 여기서 더 나아가 하위분석 연구인 ORIGIN-GRACE(Diabetes Care 2013;36:2466-2474)를 통해 허혈성 뇌졸중의 마커인 경동맥내막중막두께(CIMT)의 진행을 일부 억제하는 것으로 나타나, 동맥경화 개선이라는 추가혜택의 가능성을 내비쳤다.

ORIGIN-GRACE 연구의 1차 종료점은 총 경동맥(common carotid), 분지 경동맥(bifurcation), 내 경동맥(internal carotid artery) 등 총 12개 부위의 연간 경동맥 변화를 평가했다. 2차 종료점으로는 총 경동맥 4개 부위와 총 경동맥 및 분지 경동맥 8개 부위의 연간 경동맥 변화에 대한 평가가 이뤄졌다.

우선 인슐린글라진 치료는 표준요법과 비교해 공복 혈장혈당과 당화혈색소(A1C)뿐만 아니라 중성지방까지 유의하게 더 낮췄다. 공복혈당과 A1C는 치료 1년 시점부터(P＜0.001), 중성지방은 치료 2년 시점부터 분석한 결과 일관되게 표준요법군과 유의한 차이를 보였다(2년 시점 P=0.003, 6년 시점 P＜0.001). 인슐린 글라진의 중성지방 조절효과는 동맥경화 진행억제라는 추가혜택을 설명할 수 있는 연결고리가 될 수 있을 것으로 보인다.

1차 종료점(12개 부위 경동맥) 연간 변화는 인슐린 글라진군이 0.0234 ± 0.0015로 표준요법군의 0.0264 ± 0.0015에 비해 -0.0030 ± 0.0021 정도의 진행억제 효과를 보였으나 통계적으로 유의미한 차이는 아니었다(P=0.145). 인슐린글라진이 적어도 동맥경화 진행에 중립적 효과(neutral effects)를 나타낸다는 것으로 해석할 수 있다. 2차 종료점이었던 총 경동맥 4개 부위에 대한 평가에서는 인슐린글라진군의 연간 변화가 0.0126 ± 0.0012로 표준요법군의 0.0158 ± 0.0012와 비교해 -0.0033 ± 0.0017의 차이를 나타내면서 유의한 진행억제 효과를 보고했다(P=0.049).

총 경동맥과 분지 경동맥 8개 부위에 대한 평가 역시 0.0209 ± 0.0015 대 0.0254 ± 0.0015로 -0.0045 ± 0.0021의 차이를 보이면서 유의한 효과로 귀결됐다(P=0.032). 일부 경동맥 부위에서 유의한 동맥경화 진행억제 또는 지연 효과가 확인된 것이다.

SGLT-2 억제제 가운데 국내 최초로 승인된 다파글리플로진(제품명 포시가, 사진)의 혈당·체중·혈압 등 심혈관 위험인자 조절효과가 주목받고 있다. 이들 위험인자는 지질과 더불어 대사증후군을 구성하는 주요 인자들로, 하나의 경구 혈당강하제로 대사증후군 환자를 포괄적으로 치료할 수 있는 전략적 선택을 기대해 볼 수 있기 때문이다.

미국당뇨병학회(ADA)와 유럽당뇨병학회(EASD)는 최근 2015년판으로 발표한 ‘제2형 당뇨병 관리 가이드라인 개정판(Diabetes Care 2015;38:140-149)’에서 SGLT-2 억제제를 메트포르민과 병용할 수 있는 2·3차치료제로 알고리듬에 포함시켜 권고했다. 2012년판에 이은 이번 개정판의 가장 큰 변화다. 가이드라인은 동시에 SGLT-2 억제제의 약제특성과 관련해 △제2형 당뇨병의 모든 단계에서 혈당조절에 효과적이고 △체중과 혈압감소 혜택을 보이며 △저혈당증 위험은 없는 것으로 언급하고 있다. 혈당·체중·혈압·저혈당증과 관련한 약제특성 및 혜택을 고려해 적절한 환자에게 SGLT-2 억제제를 선택·적용하라는 것이다.

일련의 임상연구를 통해 혈당에 이은 부가헤택을 입증받은 SGLT-2 억제제는 다파글리플로진이 대표적이다. 다파글리플로진은 신장에서 포도당 흡수에 관여하는 SGLT-2를 선택적·가역적으로 차단해 남은 포도당이 소변으로 배출되도록 하는 기전이다. 기존 약제와 차별화되는 기전으로 인해 지속적인 혈당감소는 물론, 추가적으로 체중과 혈압의 조절까지 가능하다. 또한 기존의 약제특성과 달리 베타세포 기능 및 인슐린 반응성과 독립적인 작용기전으로, 저혈당 위험을 낮춘 상태에서 어떠한 혈당강하제와도 병용을 통해 추가적인 혈당강하 효과를 얻을 수 있는 것이 특징이다.

혈당조절 효과
다파글리플로진은 일련의 임상연구를 통해 광범위한 혈당조절 효과를 검증받은 바 있다. 단독 및 병용요법으로 적용 시 24주차의 당화혈색소(A1C) 변화를 보면 단독(-0.89%), 메트포르민과 병용(-0.84%), 시타글립틴과 병용(-0.45%), 글리메피리드와 병용(-0.82%), 인슐린과 병용(-0.9%) 모두에서 위약군 대비 유의한 혜택을 보였다<그림 1>. 특히 208주간의 장기간 연장관찰 연구에서도 다파글리플로진의 혈당조절 효과가 지속적으로 유지되는 특성을 나타냈다.

체중감소
다파글리플로진은 포도당 재흡수를 막아 소변으로 배출시키는 기전에 의해 열량소비를 유발한다. 체중감소와 관련된 기전이다. 이 또한 일련의 임상연구에서 일관된 혜택을 보고해 왔다. 24주 치료·관찰에서 다파글리플로진의 체중 변화는 단독(-3.16kg), 메트포르민과 병용(-2.86kg), 시타글립틴과 병용(-2.14kg), 글리메피리드와 병용(-2.26kg), 인슐린과 병용(-1.67kg) 모두에서 감소혜택을 보고했다<그림 2>. 208주 장기간 관찰연구에서 글리피지드 대비 다파글리플로진군의 체중은 4.38kg 감소했다.

혈압강하
다파글리플로진 기전에 의한 삼투압 이뇨작용은 혈압강하라는 추가적 혜택도 담보한다. 이를 통해 다파글리플로진은 여러 임상연구에서 수축기·이완기혈압을 모두 감소시키는 것으로 보고돼 왔다. 12개의 위약·대조 임상연구(RCT)를 종합분석한 결과, 다파글리플로진은 24주 시점에서 혈압을 4.4/2.1mmHg 강하시켜 위약군과 유의한 차이를 보였다. 이러한 혈압강하 혜택은 장기간 관찰연구에서도 확인됐는데, 글리피지드 대비 다파글리플로진의 혈압강하 정도는 3.67mmHg였다.

낮은 저혈당증 위험
2015년판 ADA·EASD 가이드라인은 SGLT-2 억제제의 약제특성과 관련해 “포도당 재흡수 억제기전이 인슐린과 독립적으로 이뤄지기 때문에, 인슐린 분비능이 크게 약해진 후에라도 (저혈당증의 위험 없이) 모든 단계의 제2형 당뇨병 환자에서 사용할 수도 있다”고 언급하고 있다.
다파글리플로진은 앞서 언급된 모든 연구에서 위약과 유사한 저혈당증 사건 발생을 보고해 왔다. 52주간 치료·관찰을 진행한 연구에서는 다파글리플로진의 저혈당증 위험이 설포닐우레아 제제와 비교해 유의하게 낮았다(3.5% 대 40.8%, P＜0.0001). 다만 저혈당증 발생률은 각 연구에서 사용된 병용약물의 영향을 받는데, 다파글리플로진을 설포닐우레아 또는 인슐린 제제와 병용했을 경우에는 보다 높은 저혈당증 빈도를 나타낸다.

유럽당뇨병학회서 혈당외 부가적 혜택 재확인
가장 최근에는 지난해 유럽당뇨병학회(EASD) 연례학술대회에서 다파글리플로진의 장기적인 혈당·체중·혈압조절 효과를 재확인해주는 연구들이 다수 발표됐다. 다파글리플로진은 메트포르민과 병용 시 글리피지드 대비 52주 효과에 이어 208주의 장기적 혜택을 보고했다. 심혈관질환 병력의 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 2년에 걸쳐 관찰한 결과 A1C, 공복혈당, 수축기혈압, 체중의 지속적인 감소가 나타났다. 메트포르민과 설포닐우레아 병용에 다파글리플로진을 추가한 3제병용의 52주 관찰에서도 혈당·체중·혈압 모두 유의한 감소가 있었다. 다파글리플로진은 또한 고혈압·비고혈압 제2형 당뇨병 환자에서 위약군 대비 혈압을 유의하게 감소시켰다.