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만성 신장 질환 가이드라인과 관련 임상 증례이차성 부갑상선 기능항진증과 칼슘유사체(calcimimetic)의 임상적 활용 - Part 1
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[0호] 승인 2015.01.09  14:40:25
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좌장 강신욱
연세의대 교수
세브란스병원 신장내과
최근 '이차성 부갑상선 기능항진증과 칼슘유사체(calcimimetic)의 임상적 활용'을 주제로 좌담회가 개최됐다. Part 1에서는 만성 신장 질환과 관련한 가이드라인과 임상 증례를 발표했다. 좌장은 강신욱 교수(연세의대)가 맡았으며, 오국환 교수(서울의대), 김용림 교수(경북의대)의 강연과 임상 증례 보고 후 토론이 진행됐다. 본지는 이날의 내용을 요약 정리했다.




 


   
패널 <왼쪽부터>
권영주 고려의대 교수·고대구로병원 신장내과
박철휘 가톨릭의대 교수·서울성모병원 신장내과
장재원 울산의대 교수·서울아산병원 신장내과

 

 

 

 

 

 

 

2009년 KDIGO 가이드라인

   
오국환
서울의대 교수
서울대병원 신장내과
만성 신장 질환
만성 신장 질환(chronic kidney disease, CKD)은 신장의 손상 정도와 기능 감소 정도에 따라 5기로 구분할 수 있으며, 보통 추정사구체 여과율(estimated glomerular filtration rate, eGFR)을 이용해 1~5기로 분류하고 있다. 만성 신부전(chronic renal failure)은 신원(nephron)의 수와 기능이 지속적으로 소멸되는 CKD 3-5기를 일컫는다(Korean Journal of Medicine Vol 82, no. 4, 2012).

중등도의 신기능 저하로 간주되는 3기, 고도의 신기능 저하로 간주되는 4기의 경우 만성신부전에 의한 합병증의 발생을 예방하기 위해 주기적인 검사가 필요하다. 특히 투석을 받는 CKD 환자 중 이차성 부갑상선 기능항진증(secondary hyperparathyroidism) 과 고인산혈증(hyperphosphatemia)을 적절히 조절하지 못할 경우 심혈관계 질환(cardiovascular disease)의 발생 위험도가 증가해 환자의 예후를 악화시킬 수 있다.

이처럼 말기 신장 질환 환자에서 칼슘(calcium), 인(phosphate) 및 이들의 분비를 조절하는 여러 호르몬 등 생화학적 수치를 적정 범위 이내로 조절하는 것이 매우 중요하며, 이와 관련해 2009년 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 가이드라인에서는 CKD-mineral and bone disorder (MBD) 진단과 검사, 예방 및 치료법에 관한 가이드라인을 발표했다.

1. 생화학적 이상
CKD 3기부터 칼슘, 인, 부갑상선 호르몬(parathyroid hormone, PTH), alkaline phosphatase (ALP)의 수치를 측정하도록 권고한다. CKD 3~5기에 따라 적정 간격으로 측정하되, 질환의 개선 혹은 악화에 따른 환자 상태, 측정 효과, 약제 투여 후 이상사례 등을 확인하기 위해 생화학적 검사의 측정 횟수를 증가시킬 것을 권고한다.
이와 함께 CKD 3~5기에서 25(OH)D의 수치를 측정해 적정 수준 이하인 경우 이를 개선하기 위한 치료를 실시할 것을 권고한다. 이 때 비타민 D의 측정법에 따른 변동성이 있음을 염두에 두고 동일한 실험실에서 분석하며 절대적인 수치와 함께 그 수치의 변화 추세도 함께 관찰해야 한다. 한편 칼슘과 인의 측정 방법에 대해 National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI)는 칼슘-인 농도의 곱(calcium phosphate product, Ca X P)의 측정을 권고하는 반면 KDIGO에서는 칼슘과 인 각각의 값을 측정해 개별적으로 임상에 적용하도록 한다.

2. 골질환
CKD에 의한 여러 골질환의 양상을 알아보기 위해 뼈생검(bone biopsy)을 실시하며, 그 결과를 turnover (T), mineralization(M), volume (V)의 세 가지 양상으로 구분한다. 이러한 뼈 생검 결과는 CKD 진행 단계에 따라 다양하게 나타날 수 있다. 예를 들어 CKD 3~5기에서는 높거나 낮은 골전환율(low or high bone-turnover disorder)과 관련한 모든 질환이 발생할 수 있으나 복막투석을 실시하는 환자는 low turnover disorder가 빈번하게 발생하고 혈액투석 환자의 경우 상대적으로 섬유성 골염(osteitis fibrosa)이 높은 빈도로 발생한다.
CKD-MBD 질환을 동반한 CKD 3~5기 환자의 경우 골밀도(bone mineral density) 검사로는 골절 위험성 및 신장성 골형성 장애(renal osteodystrophy)의 유형을 예측할 수 없기 때문에 정기적인 골밀도 측정 검사가 권장되지 않는다.

3. 석회화
CKD 3~5기에서 혈관 석회화를 측정하기 위한 방법으로 컴퓨터 단층 촬영(computed tomography, CT) 또는 lateral abdominal radiography 촬영이 권장된다. 140명의 환자를 대상으로 진행된 연구에 따르면 복대동맥 석회화(abdominal aorta calcification)와 혈관 석회화 간에 밀접한 상관관계가 있는 것으로 나타났다(Kidney International 2006;70,1623-8). 또한 판막 석회화(valvular calcification)는 심초음파를 통해 확인할 수 있으며, 혈관 혹은 판막의 석회화가 확인된 CKD 3~5기의 환자는 심혈관계 질환의 발생 위험도가 매우 높은 것으로 여기고 이에 대한 적절한 치료를 선택해야 한다.

4. 인과 칼슘
혈중 인산 수치가 상승한 경우 심혈관계 사건 혹은 사망에 대한 위험도를 증가시킨다는 연구 결과가 발표됐다. 즉 CKD 혹은 심혈관계 질환이 없는 총 3,368명의 참여자를 대상으로 평균 16.1년 간 추적 관찰한 결과, 혈중 인 수치와 심혈관계 질환에 대한 위험도 사이에 상관 관계가 존재한다는 것이 밝혀진 것이다(Arch Intern Med 2007;167:879-85).

이러한 연구 결과를 바탕으로 KDIGO에서는 CKD 3~5기에서 혈중 인 수치를 정상범위로 유지할 것을 권고한다. 같은 이유로 CKD 5기에 해당하는 환자 혹은 투석환자는 정상인의 인 수치에 가깝게 유지할 것을 목표로 한다. 이를 위해 인 결합제(phosphate binder)를 투여할 수 있으며 이 때 CKD 병기 및 CKD-MBD 여부, 현재 환자가 받고 있는 치료의 종류, 약제의 이상사례 등을 고려해 인 결합제를 선택해야 한다.

또한 CKD 3~5기에서 고인산혈증 치료 중에 식이로부터 섭취되는 인의 양을 제한할 것이 권고된다. CKD 5기에서 지속적으로 혈중 인의 농도가 증가한 상태라면 투석 시간 혹은 투석액의 양을 증가시켜 인 제거율을 상승시켜야 한다. CKD 3~5기에서 혈중 칼슘 농도는 정상 범위에서 유지할 것을 권고하며 CKD 5기에서 투석액의 칼슘 농도 기준은 1.25~1.50 mmol/L(2.5∼3.0 mEq/L)이다. CKD 3~5기 환자 중 고인산혈증과 고칼슘혈증을 동반한 경우, 칼슘 기반 인 결합제, calcitriol 또는 비타민 D 유사체의 사용을 제한해야 한다.

5. PTH
CKD 3~5기의 환자에서 투석 전에 측정한 PTH 수치가 증가된 환자는 고인산혈증, 고칼슘혈증과 비타민 D 결핍증의 발생 가능성에 대해 평가할 것이 권장된다. KDIGO 가이드라인에서는 CKD 5기의 투석환자에서 iPTH 목표 수치는 정상 상한치의 2~9배로 유지할 것을 권하는데 그 이유는 측정방법, 측정 키트의 종류에 따라 정상범위가 변동할 가능성이 있기 때문이다.
CKD 5기의 환자에서 PTH가 상승된 경우 비타민 D 유도체, 칼슘유사체(calcimimetic) 등의 단일 투여 혹은 병용 투여를 고려할 수 있다. 이 중 칼슘유사체인 cinacalcet은 CKD 5기의 환자에서 혈중 PTH, 인, 칼슘, ALP 등을 효과적으로 감소시키는 약제이다.

CKD 환자의 PTH 조절을 위해 투여되는 칼슘유사체는 칼슘 인지 수용체(calcium sensing receptor)에 결합해 칼슘과 인의 상승 없이 체내 PTH의 분비를 감소시키는 효과를 나타낸다. 이와 관련해 무작위 이중맹검 위약 대조로 진행된 2개의 연구 결과를 통해 cinacalcet의 안전성 및 효능을 입증한 연구가 발표됐다. 혈액투석을 받는 CKD 환자들을 cinacalcet 투여군(317명) 및 위약 투여군(370명)으로 분류해 26주 동안 약제 투여 후의 효과를 관찰했다. 환자의 개별적인 상황에 따른 PTH 수치 (목표 수치 250 pg/mL 이하) 조절을 위해 1일 1회 복용 용법으로 cinacalcet 혹은 위약의 용량을 30~180 mg의 범위 내에서 변경하면서 투여했다. 연구 1차 종료점(primary end point)은 약제 투여 14주 째 목표 PTH 수치를 달성한 환자의 비율로 설정했다.

연구 결과, cinacalcet 투여군의 43%가 목표 PTH 수치를 달성했으며, 이는 위약 투여군의 5%가 목표 수치를 달성한 것에 비해 유의한 통계적 차이였다(p<0.001). 또한 cinacalcet 투여군의 43%에서 PTH 수치가 감소했으나, 위약 투여군의 9%에서 평균 PTH 수치가 오히려 증가했다(p<0.001). 또한 칼슘-인 생성물의 경우 cinacalcet 투여군에서 15% 감소했으나 위약 투여군에서는 그 수치 변화가 없었다.

이 결과를 바탕으로 cinacalcet이 효과적으로 PTH 분비를 조절하며, 이는 비타민 D 투여 용량과 무관하게 독립적으로 작용하는 것이 확인됐다. 따라서 혈액투석을 받는 CKD 환자의 고칼슘혈증 및 고인산혈증을 치료하기 위해 cinacalcet을 효과적으로 이용 할 수 있을 것으로 여겨진다(N Engl J Med 2004;350:1516-25)<그림 1>.

   
 
6. 골다공증 약제
골다공증을 동반한 CKD 환자에서 생화학적 검사 결과 이상이 발견된 경우, 골밀도가 낮은 경우, 혹은 골절에 대한 위험도가 높은 CKD 3~5기의 환자인 경우에 비스포스포네이트 등의 골다공증 약제를 투여할 수 있으며, 본 약제 투여 전 뼈 생검 등을 고려해야 한다.
 

임상 증례 보고
장기 투석환자의 PTH 조절을 위한 Cinacalcet+Calcitriol의 병용 투여 요법

   
김용림
경북의대 교수
경북대병원 신장내과
50세 남성 환자로 immunoglobulin (Ig) A 신증(nephropathy)으로 인해 1998년 1월부터 혈액투석을 시작했으나 혈액투석에 의한 ultrafiltration으로 인해 1998년 7월 복막투석으로 변경했다.

그 이후 혈중 칼슘 및 인 농도가 비교적 잘 조절되었으나 2003년 11월경, PTH 수치가 400 pg/mL 이상으로 상승해 calcitriol 0.25 μg를 투여했다. 약제 투여 후 PTH는 200 pg/mL이하로 급격히 저하되고 칼슘과 인의 농도는 상승해 calicitriol 투여를 중단했다.

2008년 1월경 PTH 수치가 400 pg/mL 이상으로 상승해 다시 calcitrol을 투여해 조절 중이다가 2011년 9월에 PTH 수치가 700 pg/mL 이상, 칼슘 수치는 9 mg/dL로 상승해 cinacalcet을 투여했다. 약제 복용 1주일 후 환자가 전신 통증 및 마비증상을 호소해 약제 복용을 중단했다. 이에 지속적으로 calcitriol과 calcium acetate를 복용했으며 2014년 6월경 PTH수치가 1000 pg/mL이상, 칼슘 수치가 10 mg/dL으로 상승해 다시 cinacalcet을 투여했다. 현재 PTH수치는 600 pg/mL 가량, 칼슘 수치는 9mg/dL, 인 수치는 3 mg/dL 가량으로 유지되고 있다<그림 2>.

   
 

Discussion

장재원: 본 증례의 cinacalcet 재투여시 근육통이 다시 발생했는지 여부가 궁금합니다.
김용림: 해당 환자의 경우 약제 재투여시 비교적 양호한 내약성을 나타냈습니다.
오국환: 이와 관련해 근육통에 대한 별도의 치료를 실시하셨는지 알려 주십시오.
김용림: 별다른 치료는 시행하지 않았고 환자 본인이 약제 복용에 따른 근육통 발생을 의심해 약제 복용을 중단했습니다.
강신욱: 현재 이 환자에게 calcitriol과 cinacalcet을 병용 투여하시는지 궁금합니다.
김용림: 그렇습니다. 두 약제를 병용 투여하고 있습니다.

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