미국 국립골다공증재단 골다공증 예방·치료 가이드라인
미국 국립골다공증재단 골다공증 예방·치료 가이드라인
  • 임세형 기자
  • 승인 2014.12.29 16:05
  • 댓글 0
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여성의 내분비질환 - 골다공증
 


골다공증·골절위험 평가 우선 강조, 위험요소 제시
서문에서 골다공증으로 인해 골절이 발생하기 전 예방과 치료를 강조한 만큼 가이드라인에서는 골다공증과 골절 위험도 평가에 관련된 부분을 우선적으로 강조하고 있다.

가이드라인에서는 골다공증 위험요소를 평가해야 하는 환자 범위로 모든 폐경여성, 50세 이상 남성을 제시했고, 필요할 경우 골밀도 및 척추영상검사를 시행해야 한다고 권고했다. 또 골다공증·골절 위험도를 높이는 요소들을 전방위적으로 검토해 제시했다. 우선 알코올, 흡연, 높은 염분 섭취, 비타민 A 과다, 비타민 D 결핍 등 생활습관 관련 요소들을 제시했다.

 

이와 함께 유전자질환, 생식선 상태, 위장관장애, 혈액학적장애, 류마티스 및 자가면역질환, 신경 및 근골격상태 등도 골다공증과 골절 위험도를 높인다고 제시했다.
◇ 유전자질환 낭포성 섬유종, 엘러스단로스 증후군, 고셔병, 당원축적질환, 혈색소증, 호모시스틴뇨증, 저인산증, 마르판증후군, 멘케스 증후군, 골형성부전증, 포르피린증, 가족성 자율신경병증
◇ 내분비장애 안드로겐 둔감성, 신경성 식욕부진증, 무월경증, 고프로락틴혈증, 범하수체기능저하증, 45세 미만 조기폐경, 터너 & 클라인펠터 증후군 등 생식선 상태 이상, 비만, 쿠싱증후군, 당뇨병, 부갑상선 기능항진증, 갑상선중독증
◇ 위장관장애 셀리악병, 위장관바이페스, 위장관수술, 염증성장질환, 위장흡수불량, 췌장질환, 원발성담도경화
◇ 혈액학적장애 혈우병, 백혈병 및 림프종, 단일클론 감마글로불린, 다발성 골수종, 겸상적혈구빈혈증, 전신성비만세포증, 지중해빈혈증
◇ 류마티스 및 자가면역질환 강직성척추염, 류마티스관절염, 전신성 루푸스, 기타 류마티스성 및 자가면역질환 
◇ 신경 및 근골격 상태 뇌전증, 다발성경화증, 근육퇴행위축, 파킨슨병, 뇌졸중, 척수외상
◇ 기타요소 AIDS/HIV, 알코올중독, 아밀로이드증, 만성 대사성산증, 만성폐쇄성폐질환, 울혈성심부전, 우울증, 말기신장질환, 칼슘과다요증, 특발성척추측만증, 이식후골질환, 유육종증, 체중감소
◇ 약물 알루미늄, 항응고제, 항경련제, 아로마타제 억제제, 바비튜레이트 제제, 항암 화학요법 제제, 글루코코르티코이드, 리튬, 메토트렉세이트, 데포-메드록시프로게스테론, GnRH 작용제, 프로톤펌프억제제, 선택적세로토닌재흡수억제제, 타목시펜, 티아졸리딘디온, 갑상선호르몬

 

골다공증성 골절 위험도 평가 가능한 척추영상검사·생물학적 표지자에 무게
골다공증 진단에서는 “골밀도 평가가 골건강과 골절 위험도 예측에 좋은 연관성을 보여준다”며 골밀도가 여전히 주요한 평가 기준이라는 점이 강조됐다. 단 이번 가이드라인에서는 여기에 더해 골밀도와 별도로 골다공증성 골절 위험도를 평가할 수 있는 척추영상검사와 생물학적 표지자의 적용에 대한 비중을 높였다.
골밀도 평가

우선 골밀도 평가를 통한 골다공증 진단 및 중증도 평가 기준은 세계보건기구(WHO)가 제시하고 있는 T-score 범위분류를 적용했다. 폐경여성 및 50세 이상 남성에서 요추 및 대퇴경골의 골밀도를 측정해  T-score  -1.0점 이상은 정상, -1.0~2.5점은 낮은 골량(골감소증), -2.5점 이하는 골다공증으로 진단한다. T-score -2.5 이하면서 1회 이상 골절병력이 있을 경우는 중증 골다공증으로 분류한다. 단 NOF는 “페경 전 여성, 50세 미만 남성, 소아환자에서는 WHO의 골밀도 구분기준을 적용해서는 안된다”는 단서를 덧붙였다.

척추영상검사

척추영상검사에 대해서는 “척추골절이 최초 무증상으로 빈번하게 나타나고 수년동안 진단되지 않기도 한다”며 필요성을 강조했다.

NOF는 “척추골절이 있을 경우 재발 위험도는 5배, 둔부 및 기타 골절 위험도는 2~3배까지 높아진다”며 “골밀도, 연령, 다른 임상적 요소들과 독립적으로 영상의학검사는 척추골절을 확인할 수 있는 전략이고 골강도 및 골절 위험도를 평가하는 지표가 된다”고 강조했다. 이에 가이드라인에서는 △척추, 둔부, 대퇴경골 T-score -1.0점 이하인 70세 이상 여성과 80세 이상 남성 △척추, 둔부, 대퇴경골 T-score-1.5점 이하면서 65~69세 여성과 70~79세 남성들에게 척추영상검사를 권고했다. 이와 함께 폐경여성과 50세 이상 남성 중 50세 이후의 외상성 골절, 4cm 이상의 신장 감소력, 이전 측정 대비 신장 2cm 감소, 최근 및 지속적인 글루코코르티코이드 치료 등에 해당하는 이들에게도 척추영상검사를 권고했다.

골전환율 생물학적 표지자
골밀도와 독립적으로 골절 위험도를 평가할 수 있는 방법으로 골전환율에 대한 생물학적 표지자도 제시됐다.

골전환은 피로로 인한 손상의 회복, 미세골절의 회복, 미네랄 항상성 유지 등의 역할을 한다.
골전환율에 대한 생물학적표지자는 재흡수마커인 혈청C-테로펩타이드(CTX), 소변 N-텔로펩타이드(NTX)와 형성마커인 혈청 골특이 알칼라인 포스파타제(BSAP), 오스테오칼신(OC), 아미노터미널 제1형 프로콜라겐 프로펩타이드(PINP) 등이 제시돼 있다.

가이드라인에서는 “골전환율의 생물학적 표지자의 평가를 통해 골절 위험도 예측과 함께 골다공증 치료를 받지 않은 환자들의 골손실 속도, 골다공증 치료 후 골절 위험도 감소정도 평가(FDA 승인약물 3~6개월 치료 후)에도 적용할 수 있다”며 추가적인 관찰도구로 활용할 수 있다고 설명했다.

골밀도·골절위험도 평가 후 약물치료 시행 권고
가이드라인에서는 골밀도(T-score) 평가와 골절 위험도를 평가한 결과에 따라 약물치료를 시행할 것을 권고했다. 큰 틀에서는 폐경여성 및 50세 이상 남성 중 골량이 감소된 이들에게 약물치료를 시행할 경우 골절 위험도를 감소시킬 수 있다는 점이 골자다.

가이드라인에서는 세부적으로 △골밀도에 상관없이 둔부 또는 척추골절이 있는 경우 △대퇴경골, 둔부, 요추 T-score -2.5점 이하 △대퇴경골 또는 요추 T-score -1.0~-2.5점·10년 둔부 골절 위험도 3% 이상·WHO 기준 주요 골절 위험도 20% 이상인 이들에게 약물치료를 권고했다.

사용 가능한 치료약물로는 미국식품의약국(FDA)에서 승인받은 약물들에 대해 상세하게 기술하고 있다. 현재 승인된 약물로는 비스포스포네이트(알렌드로네이트, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드로닉산), 칼시토닌, 에스트로겐 작용제/길항제(랄록시펜), 에스트로겐 ± 호르몬치료, 조직선택성에스트로겐복합제(합성 에스트로겐 + 바제독시펜), 부갑상샘 호르몬 1-34(테리파라타이드), RANK 리간드 억제제(데노수맙)이 있다.

비스포스포네이트 제제
비스포스포네이트 제제 중 알렌드로네이트(제품명 포사맥스, 포사맥스 플러스 D)는 예방목적으로는 1일 1회 5mg, 1주 1회 35mg, 치료목적으로는 1일 1회 10mg, 1주 1회 70mg(포사맥스), 1주 1회 70mg + 비타민 D3 2800IU 또는 5600IU (포사맥스 플러스 D) 용량이 승인받았다. 이반드로네이트(제품명 보니바)는 폐경여성 골다공증 치료목적으로 1개월 1회 150mg 경구 + 3개월마다 3mg 정맥투여 전략으로 사용되고, 경구용 투여전략의 경우 페경 골다공증 예방 목적의 적응증도 가지고 있다. 이반드로네이트는 3년 이상 투여했을 때 척추골절 발생률을 50% 감소시켰지만 척추 외 골절 위험도는 감소시키지 않는 것으로 나타났다.

리세드로네이트(제품명 악토넬, 아텔비아)는 폐경여성 골다공증의 예방 및 치료목적으로 1일 1회 5mg, 1주 1회 35mg, 1주 1회 35mg 서방정, 1주 1회 35mg + 500mg 칼슘 카보네이트, 매달 2일 연속 75mg, 1개월 1회 150mg 용량으로 승인받았다. 이와 함께 리세드로네이트는 남성의 골량증가, 남성의 골다공증 예방 및 치료에도 사용할 수 있다. 관련 근거들에서 리세드로네이트는 척추골절 발생률을 41~49%, 비척추골절 발생률을 36% 감소시켰다.

졸레드로닉산(제품명 리클라스트)은 폐경여성의 골다공증 예방 목적으로 2년에 1회, 치료목적으로 1년 1회 15분 이상 5mg 정맥투여한다. 또 남성 골다공증 환자의 골량 개선, 12개월 이상 글루코코르티코이드 치료를 받은 남성과 여성의 골다공증 예방과 치료에도 사용할 수 있다. 졸레드로닉산은 관련 임상시험에서 3년동안 골다공증 환자의 척추골절 발생률을 70%, 둔부골절은 41%, 비척추골절은 25% 감소시켰다. 가이드라인에서는 알렌드로네이트, 리세트로네이트, 이반드로네이트는 오전 공복에 물(8온스)과 함께 복용해야 하고, 리세트로네이트 서방정의 경우는 아침식사 후 물과 함께 복용해야 한다고 강조했다.

모든 비스포스포네이트 제제의 부작용으로는 위장관질환이 꼽혔고, 신장에 영향을 주기 때문에 사구체여과율 30~35mg/min 미만인 이들에게는 금기사항이라는 점도 제시했다.

칼시토닌
칼시토닌(제품명 미아칼신, 포르티칼)은 폐경이 5년 이상 지난 골다공증의 치료에 다른 대체 치료제가 없을 때 사용한다. 관련 임상에서 척추 골절 병력 환자의 척추골절 발생률을 30% 감소시켰지만, 척추 외 골절 위험도 감소효과는 입증하지 못했다. 약물은 1일 1회 비강 스프레이로 투여한다. 단 가이드라인에서는 칼시토닌의 암발생 위험도에 대해서는 주의해야 한다고 부연했다. FDA의 장기간 시판 후 연구에서는 칼시토닌이 암 위험도를 소폭 높이는 것으로 나타났고, 21개 무작위대조군임상을 메타분석한 결과에서도 칼시토닌군 4.1%, 위약군 2.9%로 암발생 위험도를 높였다.

에스트로겐/호르몬요법
에스트로겐/호르몬요법(제품명 클리마라, 에스트레이스, 에스트라덤, 에스트라탭, 오젠, 프리마린, 비벨/악티벨라, 펨에이치알티, 프렘페이즈, 프렘프로)은 골다공증 예방, 혈관운동증상 및 질위축 완화에 승인됐다. 자궁절제술을 받지 않은 여성 중 호르몬요법이 필요한 이들에게는 자궁내벽의 보호를 위해 프로게스틴을 함께 투여한다.

WHI 연구에서는 호르몬요법 시행 5년째 척추 및 둔부골절 위험도가 34% 감소했고, 골다공증성 골절 위험도도 23% 감소된 것으로 나타났다. 단 가이드라인에서는 WHI 연구에서의 안전성 결과를 언급하며 에스트로겐/호르몬요법은 최저 효과 용량으로 단기간 중증 폐경 증상 치료 목적으로 투여하고, 폐경 후 초기에 투여할 것을 권고했다. 이와 함께 골다공증 예방을 위해 에스트로겐/호르몬요법을 시행하기에 앞서 FDA에서 승인받은 에스트로겐 외 치료전략을 고려해야 한다는 점도 언급했다.

에스트로겐 작용제/길항제(SERM)
SERM 제제는 랄록시펜(제품명 에비스타)만 승인돼 있다. 폐경여성의 골다공증 예방 및 치료에 적용되고, 주요 근거에서는 3년 간 척추골절 병력이 있는 환자의 척추골절 재발 위험도를 30%, 척추골절 병력이 없는 환자의 위험도를 55% 감소시킨 것으로 나타났다. 하지만 비척추골절 위험도 감소효과에 대해서는 효과를 보이지 않았다.

한편 가이드라인에서는 랄록시펜이 골다공증 폐경여성의 침윤성 유방암 위험도 감소에도 효과를 보였지만, 관상동맥질환 위험도에는 영향을 미치지 않았고 에스프로겐과 비슷한 정도의 심부정맥혈전증 위험도를 보였다고 덧붙였다.

조직선택적 에스트로겐 복합제
(합성 에스트로겐 + 바제독시펜)

합성 에스트로겐 + 바제독시펜(CE + BZA, 제품명 두아비)은 폐경과 관련된 중증도~중증 안면홍조증(혈관운동증상)과 폐경 후 골다공증 예방 적응증을 승인받았다. 승인용량은 CE 0.45mg, 바제독시펜 20mg으로 1일 1회 투여한다. 바제독시펜은 자궁내막증식증 위험도를 낮춰주기 때문에 CE + BZA를 투여받는 환자에게 프로게스틴을 투여할 필요는 없다. 또 CE + BZA 복합제는 12개월째 위약군 대비 평균 척추 골밀도를 유의하게 증가시켰다. 단 이 약물은 자궁이 있는 여성에서는 폐경 이후에만 단기간 사용해야하고 골다공증 예방 목적의 투여는 에스트로겐 함유 제제를 투여할 수 없을 때만 고려해야 한다.

부갑상선 호르몬
부갑상선 호르몬 제제인 테리파라타이드(제품명 포르테오)는 경피 투여전략으로 1일 20μg 용량으로 폐경여성과 골절 위험도가 높은 골다공증 남성 환자의 치료에 승인받았다. 테리파라타이드는 지속된 전신 글루코코르티코이드 치료로 인해 골절 위험도가 높아진 골다공증 환자의 치료에도 적용된다. 연구에서는 골다공증 환자에게 18개월 투여한 결과 척추골절 위험도를 65%, 비척추골절 위험도를 53% 감소시킨 것으로 나타났다. 단 동물실험 결과를 근거로 골육종, 골전이, 고칼슘혈증, 근육종양 병력 환자에게는 투여하지 않도록 했다.

RANK 억제제
RANK 억제제로 승인받은 약물은 데노수맙(제품명 프로리아)으로 골절 위험도가 높은 폐경 여성의 골다공증 치료에 승인받았다. 6개월마다 경피로 60mg 투여하는 전략으로 관련 임상시험에서 3년간 투여한 결과 척추골절 발생률은 68%, 둔부골절은 40%, 비척추골절은 20% 감소한 것으로 나타났다. 이와 함께 데노수맙은 골절 고위험 남성환자의 골량증가, 유방암 환자의 골손실 치료, 골절 위험도가 높은 전립선암 환자 중 고나다트로핀-감소 호르몬 치료를 받고 있는 이들의 골손실 치료에도 적용된다. 부작용으로는 저칼슘혈증, 피부감염 등이 나타났다.

일반인에게도 적용 가능한 골강도 보존 전략 제시
가이드라인에서는 골다공증에 대한 약물치료전략과 함께 골강도를 보강하기 위한 비약물 중재전략도 제시하고 있다. NOF는 “골강도를 보존하기 위한 여러 가지 중재전략들은 일반인들에게도 권고될 수 있다”며 칼슘, 비타민 D 섭취, 체중유지, 근력유지운동, 금연, 알코올중독 판단 및 치료, 낙상 위험요소 치료 등에 대한 권고사항을 제시했다. 특히 가이드라인에서는 칼슘 및 비타민 D 섭취에 대해서는 높은 비중으로 강조하고 있다.

 

적절한 칼슘 및 비타민 D 섭취
가이드라인에서는 “적정량의 1일 칼슘 및 비타민 D 섭취는 안전하게 골절 위험도를 감소시킬 수 있는 경제적인 방법이다”고 설명했다. 또 NOF는 “대조군 임상시험들에서도 칼슘과 비타민 D 복합제가 골절 위험도를 감소시킬 수 있는 것으로 나타난 만큼, 식사를 통해 적정량을 섭취하지 못할 경우 보조제를 함께 복용하도록 한다”며 적극적으로 권고했다.

가이드라인에서 제시하고 있는 1일 칼슘 섭취 적정량은 50~70세 남성에서 1000mg, 51세 이상 여성, 71세 이상 여성은 1200mg이다. 단 “권고량 이상으로 섭취했을 때의 골강도에 대한 혜택 여부에 대해서는 근거가 없고, 1200~1500mg 이상의 칼슘을 복용할 경우 신장결석, 심혈관질환, 뇌졸중 위험도가 증가할 수 있는 가능성이 있다”며 적정량 섭취를 강조했다.

비타민 D의 1일 섭취 적정량은 50세 이상 성인에서 800~1000IU이다. 한편 미국 의학연구소(Institute of Medicine Dietary Reference)에서는 70세까지는 600IU, 71세 이상에서는 800IU를 권고했다. 가이드라인에서는 비타민 D 결핍 위험도의 평가에 대해서도 강조했다. 고위험군으로는 고령 환자, 셀리악병 등 흡수장애 질환 환자, 만성 신장질환, 비타민 D 파괴를 촉진시킬 수 있는 약물복용, 햇빛 노출 제한, 비만 환자를 꼽았다. 이들에 대해서는 혈청 25(OH)D 수치 평가를 시행해 30ng/mL(75nmol/L)을 유지하도록 해야 한다고 당부했다. 골다공증 환자에 대해서는 “대부분의 골다공증 환자들은 일반적으로 1일 800~1000IU 이상의 섭취량이 필요하다”고 강조했다. 비타민 D  섭취의 상한선은 1일 4000IU다.

한편 비타민 D 결핍에 대한 치료전략은 1주 1회 비타민 D2 또는 D3 5만IU  혹은 1일 7000IU를 8~12주 간 투여하는 전략을 제시했다.

 

미국질병예방특별위원회(USPSTF)는 2011년 골다공증 선별검사에 관련된 권고안을 발표했다. 2002년 권고안을 업데이트한 것으로 65세 이상 여성에 대한 골다공증 선별검사를 권고했고, 65세 미만이면서 골절 위험도가 있는 여성들의 위험도도 65세 이상 여성들과 동등하거나 더 높다며 선별검사 대상에 포함시켰다.

USPSTF는 우선 골다공증 선별검사가 필요한 이유로 골절 예방을 꼽았다. 권고안에서는 전체 폐경여성의 50%에서 골다공증성 골절 위험도가 나타나고 있고, 이 중 척추골절 위험도는 25%, 둔부골절 위험도는 15%라는 통계를 제시했다. 특히 “둔부골절을 위시한 골다공증성 골절은 만성통증, 장애, 독립적 행동의 손실, 삶의 질 감소, 사망률 증가로 이어질 수 있다”고 부연했다.

권고안에서는 골다공증 선별검사가 골절 발생률 또는 골절 관련 사망률에 미치는 혜택을 평가한 대조군 연구는 없다고 전제했다. 하지만 “골다공증성 골절 병력이 없는 폐경여성에서 약물치료는 골절 위험도를 감소시켜주는 것으로 나타났다”며 조기 골다공증 진단 및 치료를 통해 골절을 감소시킬 수 있다는 점을 강조했다.

골다공증 선별검사 방법으로는 척추와 둔부에 대한 이중에너지 방사선흡수계측법(DXA)을 제시했다. USPSTF는 “양적 초음파검사가 DXA보다 비용도 저렴하고 휴대하기도 편하며 방사선 노출에 대한 걱정도 없지만, 현재의 골다공증 진단 및 치료범주는 DXA를 기준으로 하고 있다”고 설명했다.

이와 함께 권고안에서는 골절 위험도를 평가하는 방법으로 세계보건기구(WHO)가 제시하고 있는 FRAX 도구를 제시했다. FRAX는 연령, 체질량지수, 골절 가족력, 흡연, 알코올 섭취 정도 등 정보를 통해 위험도를 산출할 수 있어 임상현장에서도 쉽게 적용할 수 있다는 설명이다. 단 임상현장에서 고려해야할 부분에 대해서도 언급했다. 대표적인 내용은 재선별검사까지의 간격이다. 권고안에서는 “최초 선별검사에서 골다공증이 검진되지 않은 여성에 대한 재선별검사는 골절 위험도 예측률을 개선시켜준다”고 말했지만, “재선별검사까지의 간격 기간에 대해서는 명확하게 근거가 없고 정상 골밀도 여성에 대해서도 재선별검사를 시행해야 하는지에 대해서도 논의가 필요하다”고 말했다.

이런 가운데 USPSTF는 의미있는 골밀도 변화를 평가히기 위해서는 2년 이상의 간격을 둘 필요가 있다고 말했지만, “65세 이상 여성 4124명을 대상으로 한 전향적 연구에서는 최초 선별검사 후 8년째 재평가의 골밀도 평가 및 변화가 골절 위험도 예측률을 높여주지 못했다”며 추가적인 논의의 필요성을 말했다.
하지만 남성에 대해서는 선별검사의 혜택을 뒷받침해줄 수 있는 근거가 부족하다는 이유로 권고하지 않았다.

권고안에서는 “남성을 대상으로 한 골다공증 선별검사를 통해 골절 및 골절 부담률, 골절 관련 질환을 예방할 수 있을 것으로 보고 있지만, 골다공증 선별검사의 위험 대비 혜택에 대한 근거는 충분하지 않다”고 정리했다. 한편 이와는 별도로 USPSTF는 11월 비타민 D 결핍에 대한 선별검사 권고안도 발표했다. 18세 이상 성인의 비타민 D 결핍에 대한 선별검사를 권고하지 않는다는 내용으로, USPSTF는 “현재까지 제시된 근거들이 무증상 성인에 대한 비타민 D 결핍에 대한 선별검사의 혜택과 유해성을 평가하기에 부족하다”고 평했다.

여기에 더해 “비타민 D 결핍의 존재 자체와 혈청-25(OH)D의 최적 수치에 대한 컨센서스가 없어, 비타민 D 결핍 평가에 대한 정확도도 담보하기 어렵다”고 부연했다.



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