공여자 항체 양성 환자의 신장이식 후 반복적 백혈구 감소증과 거부반응을
Sirolimus로 치료한 증례

박연호 가천의대 교수 가천의대길병원 외과

과거력
41세 여성 환자로 이식 수술 전 검사에서 B세포 보체 의존성 세포독성(complement-dependent cytotoxicity) 검사가 양성이었고, panel reactive antibody는 22.5%였다. 수술 전 처치로 rituximab 375 mg/㎡을 2회 투여하고 혈장교환술(plasmaphresis)을 3회 받은 후 공여자 항체(donor specific antibody)가 음성으로 전환됐다. 2012년에 여동생의 신장을 공여받아 혈연 간 생체 신장이식수술을 받았다. 유도 면역억제제로 Simulect^®를 사용했고 수술 이후 특이 소견 없이 회복했다. 면역억제제로 prednisolone 5 mg 1일 1회, myfortic acid 360 mg 1일 2회, tacrolimus 2 mg 1일 2회를 복용하면서 정상 신기능 상태로 2주 만에 퇴원했다. 퇴원 당시 검사에서는 혈액요소질소(blood urea nitrogen, BUN) 24.0 mg/dL, 크레아티닌(creatinine) 0.9 mg/dL였다.

외래진찰 소견
수술 4주 후 외래에서 실시한 일반혈액검사(complete blood cell count) 결과 혈색소 11.5 g/dL, 백혈구 3,050 /㎕, 중성구 72%, 혈소판 138,000 /㎕였다. 퇴원 시보다 백혈구 수치가 다소 저하된 것을 확인하고 골수억제를 유발할 수 있는 약제를 감량하고 myfortic acid는 일시 중단헸다. 약제 변경 2 주 후 재실시한 일반혈액검사에서 혈색소 10.3 g/dL, 백혈구 1,950 /㎕, 중성구 55%, 혈소판 98,000 /㎕로 골수저하 증상이 좀 더 진행하는 양상을 보였다. 따라서 myfortic acid를 계속 중단한 채 경과를 관찰했다. 2주 후 외래 추적 검사에서 백혈구 3,500 /㎕, 호중구 62%, 혈소판 120,000 /㎕로 호전을 보였지만 BUN 44.5 mg/dL, 크레아티닌 수치가 1.89 mg/dL로 증가해 급성 거부반응을 의심했다.

진단검사 및 치료
입원 후 검사한 Doppler USG(그림 1) 및 신장 생검(그림 2)을 통해 급성 세포성 거부반응(acute cellular rejection, grade Ib, C4d; negative, SV40; negative)으로 진단했고 바이러스 감염에 대한 증거는 없었다. 스테로이드 충격요법 시행 후 크레아티닌 수치가 1.2 mg/dL로 감소해 tacrolimus와 함께 mycophenolate mofetil (MMF)을 250 mg 1일 2회로 소량 투여하면서 퇴원했다. 약 2개월 동안 크레아티닌 수치는 1.0~1.3 mg/dL의 범위로 안정적으로 유지됐으나 백혈구 수치는 2,500~3,500 /㎕로 계속 낮은 수치를 보였다. 수술 후 4개월 째 실시한 일반혈액검사에서 백혈구 1,300 /㎕, 혈소판 85,000 /㎕까지 감소해 결국 MMF의 투여를 중단했다.

MMF 중단 2주 후 혈청 크레아티닌 수치가 2.4 mg/dL로 급격히 증가해 재입원했으며 두 번째 신장 생검 후 antithymocyte globulin (ATG) 치료를 받았다. ATG 치료  후 거대세포 바이러스(cytomegalovirus) antigenemia 양성 소견이 발생해 ganciclovir로 치료했다. 퇴원하면서  tacrolimus와 함께 sirolimus (Rapamune^®) 2 mg 투여를 시작했다.

투약 결과
Sirolimus 투여 6개월 동안 크레아티닌 수치는 1.2~1.5 mg/dL를 유지했고 백혈구 5,000~10,000 /㎕, 호중구 60~70%, 혈소판 180,000~220,000 /㎕로 유지됐다. 기존에 반복적으로 나타나던 골수 억제 부작용이 사라졌고 더 이상의 거부반응도 발생하지 않았다.
　
환자는 정상 신기능 상태에서 sirolimus (trough level; 5~8 ng/mg), tacrolimus (trough level; 5~8 ng/mg)와 함께 경구제 methylprednisolone 2.5 mg을 1일 1회 투여받고 있으며 현재 경과 관찰 중이다.

고찰
신장이식에서 근간을 이루는 면역억제제는 tacrolimus, cyclosporine과 같은 calcineurin inhibitor (CNI)이다. CNI는 이식 신장 생존율을 향상시키는 데 커다란 공헌을 했으나 장기 투여 시 신독성(nephrotoxicity), 만성 이식 신 병증(chronic allograft nephropathy) 및 이식 후 악성종양 발생 등과 같은 다양한 합병증을 유발할 수 있다.¹ 주 면역억제제인 CNI를 감량하면 독성을 낮출 수 있기 때문에 대부분의 환자들에게 림프구 증식을 억제하는 MMF, myfortic acid 등을 함께 투여한다. 이 약제들은 림프구 증식의 주요 경로인 de-novo purine 합성과정에서 속도 조절 효소인 inosine-5-monophosphate dehydrogenase (IMPDH)를 선택적으로 억제해 purine 및 DNA 합성을 억제한다. 그 결과 T세포와 B 세포의 증식, 항체 형성, 세포 독성 T 세포의 생성을 억제해 거부 반응을 억제한다. 약제 투여 시 이상반응으로는 설사, 오심, 구토 등의 소화기 증상이 대표적이고 백혈구 감소, 빈혈, 혈소판 감소와 같은 골수 억제도 종종 발생할 수 있다.
　
CNI를 가능한 낮은 농도로 유지하기 위해 림프구 증식 억제제를 사용하는 경우 심한 백혈구 감소증이 발생할 수 있다. 이식 후 호중구 감소증(post-transplant neutropenia, PTN)은 이식 신 소실 및 환자 사망률과 밀접한 관련이 있는 인자로 알려져 있다.² PTN은 다양한 약제 상호 작용으로 발생할 수 있지만 상당수의 PTN은 림프구 증식 억제제의 부작용으로 나타난다. PTN을 보이는 대부분의 환자에서 PTN 유발 가능성이 있는 약제들을 중단하거나 용량을 감소시키면 증상은 호전되지만 이식으로 인한 거부반응의 발생 가능성이 높아질 수 있다.
　
본 증례처럼 거부반응의 발생 가능성이 높은 환자들은 면역억제제의 변화에 쉽게 반응한다. 이 환자는 두 번의 거부반응이 반복해 발생해 면역억제제의 선택이 어려운 경우였다. 또한 환자가 림프구 증식 억제제의 용량에 민감하게 반응해 적정 농도를 유지하면 PTN이 발생하고 약제 투여를 중단하면 다시 거부반응이 나타나는 악순환이 반복됐던 특이한 경우였다.
　
2차례의 거부반응을 치료하고 나서 proliferation signal inhibitor (PSI) 중의 하나인 sirolimus (Rapamune®)를 투여하기 시작했다. PSI 투여 후 심각한 PTN의 발생 없이 적정 농도를 유지할 수 있었고 더 이상의 거부반응도 발생하지 않으면서 안정적으로 신기능이 유지된 증례이다.
　
PSI는 세포성장과 증식에 관여하는 조절인자로 알려진 mammalian target of rapamycin (mTOR)과 결합해 T 세포 및 B 세포의 성장과 분화를 억제한다. PSI는 T 세포의 분화 억제를 통한 면역억제 효과 이외에도 혈관내피세포 및 신세뇨관 세포의 증식을 억제하는 효과도 있는 것으로 알려져 있다. 또한 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)와 VEGF 수용체를 억제해 종양세포의 발생, 증식, 전이를 억제하는 특성도 있다. 따라서 향후 병리기전이 명확하지 않은 만성 사구체 신염의 치료나 이식 후 발생하는 종양 환자의 치료 등으로 적응증이 확대될 것으로 여겨진다.^3,4

References
1. Casey MJ, Meier-Kriesche HU et al., Curr Opin Nephrol Hypertens 2011;20:610-5.
2. Frank PH, Pallavi B, Robert N, et al. Transplantation 2011;92:36-40
3. JK Kim, J Korean Soc Transplant 2006;20:143-8
4. Marielle ACJ Gelens, Floor MEG Steegh, et al. Clin J Am Soc Nephrol;7:1010-17