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전립선암 치료의 최신지견 및 수술 후 성기능 회복을 위한 PDE-5 억제제의 효과
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[0호] 승인 2014.09.19  09:39:48
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좌장: 이지열
가톨릭의대 교수
서울성모병원
비뇨기과

최근 '전립선암 치료의 최신지견 및 수술 후 성기능 회복을 위한 PDE-5 억제제의 효과'를 주제로 좌담회가 열렸다.
이지열 교수(가톨릭의대)가 좌장을 맡았으며, 변석수 교수(서울의대), 홍준혁 교수(울산의대), 곽 철 교수(서울의대)가 차례로 강연했다.
본지에서는 이날의 강연 및 토론의 주요 내용을 요약·정리했다.

 


 

   
▲ 패널 <왼쪽부터>
조문기 원자력병원 비뇨기과 과장
서성일 성균관의대 교수·삼성서울병원 비뇨기과
윤석중 충북의대 교수·충북대병원 비뇨기과
전성수 성균관의대 교수·삼성서울병원 비뇨기과


mCRPC의 치료에 있어 Taxane 계열의 약제와 새로운 호르몬 약제간의 교차 내성

   
변석수
서울의대 교수
분당서울대병원
비뇨기과

mCRPC 치료제의 종류
최근 전이성 호르몬 불응성 전립선암(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) 환자의 치료제로 새로운 호르몬제가 많이 사용되고 있다.

미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)의 승인을 받은 mCRPC 치료제를 살펴보면, docetaxel은 전립선암 환자의 전반적인 생존율을 높이는 것이 입증돼 2004년부터 지금까지 표준 화학요법제로 꾸준히 사용되고 있고 2010년에는 sipuleucel-T와 cabazitaxel, 2011년에는 abiraterone과 enzalutamide가 승인을 받았으며 radium-223은 골전이 치료제로 승인을 받았다.

각 치료제들은 작용기전에 따라 안드로겐 경로 억제제인 abiraterone과 enzalutamide, 세포독성 화학요법제인 docetaxel과 cabazitaxel, 면역요법제인 sipuleucel-T, 뼈표적 치료제인 radium-223으로 구분된다. mCRPC 치료의 초기단계에는 sipuleucel-T가 사용되고 docetaxel은 표준 화학요법제로 사용되며 docetaxel 사용 전에는 radium-223, abiraterone이, 화학요법 후에는 radium-223, abiraterone, enzalutamide, cabazitaxel이 사용된다.

mCRPC 치료제의 작용기전
과거의 호르몬요법은 안드로겐 수용체(androgen receptor, AR)를 통한 세포 신호전달체계를 효과적으로 억제하지 못했으나, 최근 사용되는 mCRPC 치료제는 기존 치료제에 비해 안드로겐 수치를 좀 더 낮추거나 AR의 세포 내 이동을 억제하거나 AR 자체를 목표로 함으로써 AR을 통한 세포 신호전달체계를 더욱 강하게 억제하는 효과를 나타낸다. Abiraterone은 고환, 부신, 전립선암 조직에서의 테스토스테론 생성을 억제하며, enzalutamide는 테스토스테론과 AR의 결합을 경쟁적으로 억제하고 AR이 세포핵 내로 이동하는 과정을 억제하며 이동한 AR이 DNA와 결합하는 과정을 차단하는 세 가지 복합기전으로 효과를 나타낸다.

최근 미세소관이 세포분열뿐 아니라 AR의 세포핵 내 이동에도 관여하는 것으로 알려지면서, taxane 계열의 약제를 사용해 미세소관을 안정화시킬 경우 세포분열 억제 효과 이외에 AR의 세포핵 내 이동도 억제하는 효과도 나타내는 것으로 확인됐다. 실제로 이종이식(xenograft) 마우스의 전립선 특이항원(prostate specific antigen, PSA) 생성 세포에 docetaxel을 투여했을 때 미세소관이 안정화되면서 다발을 형성했고 PSA 생성 세포와 AR의 밀도가 감소했다. Docetaxel을 사용한 mCRPC 환자의 순환 종양 세포를 분석한 결과, docetaxel에 치료 반응이 좋았던 환자들은 대부분 핵보다 세포질 내에 AR이 많이 분포돼 있는 것을 확인할 수 있었다. 즉, 세포질 내에 AR 분포가 많은 환자는 docetaxel 치료에 대한 긍정적인 효과를 나타낼 것으로 기대할 수 있을 것이다.

약제간 교차내성의 근거 및 기전
약제간 교차내성을 이해하는 것은 치료 전략을 수립하는 데 도움이 될 수 있다. Docetaxel을 투여한 후 abiraterone을 투여한 환자 중 처음부터 docetaxel에 효과를 보이지 않았던 환자는 abiraterone에도 반응하지 않았고, docetaxel에 효과를 보였으나 이상반응 때문에 치료를 중단했던 환자는 대부분 abiraterone에 효과를 나타내는 것으로 확인됐다(Ann Oncol 2012;23:2943-7). Docetaxel 투여 전 abiraterone을 투여한 군과 doxetaxel만 투여한 군의 치료 효과를 비교한 결과, docetaxel만 투여한 군이 무진행 생존(progression free survial, PFS) 및 PSA-PFS 비율이 유의하게 높았으며(각각 p=0.003, p=0.002) PSA가 50% 이상 감소한 환자의 비율도 docetaxel만 투여한 군에서 높게 나타났다<그림 1>.

   
 
Taxane 계열의 약제와 abiraterone과 enzalutamide와의 교차내성 발생기전에 대한 전임상 연구 결과, abiraterone이나 enzalutamide에 내성을 획득한 세포주는 taxane 계열의 약제에도 내성을 나타냈으며 abiraterone과 enzalutamide간에도 교차내성이 존재하는 것이 확인됐다. 즉, DNA 합성 및 보수 단백질을 억제하는 기전으로 작용하는 mitoxantrone 이외의 모든 약제가 서로 교차내성을 나타냈다(Eur J Cancer 2013;49:3821-30). Docetaxel과 cabazitaxel은 미세소관을 안정화하는 효과가 우세하고 abiraterone과 enzalutamide는 AR의 세포핵 내 이동을 억제하는 효과가 우세하지만 대부분의 약제가 교차내성을 나타내는 잠재적인 기전은 이러한 약제들이 공통적으로 AR을 통한 세포 신호전달체계에 영향을 주기 때문인 것으로 판단된다.

Discussion 1
전성수: 장기적인 환자의 생존율을 높이기 위해서는 교차내성을 고려해 약제의 투여 시기를 결정하는 것이 중요할 것 같습니다.

서성일: Docetaxel에 대한 치료 반응이 감소한 환자에게 다른 약제를 사용할 경우 그 약제의 효과가 줄어드는 것을 교차내성의 개념으로 이해했습니다만 치료 초기부터 docetaxel에 반응을 보이지 않은 환자는 세포 자체가 이미 저항성을 가지는 것이므로 abiraterone이나 enzalutamide에도 반응하지 않는 것으로 여겨지는데 이러한 경우도 교차내성으로 볼 수 있습니까?

변석수: Docetaxel에 치료 반응을 보이지 않은 환자에게 abiraterone을 투여했을 때 치료 효과가 나타나지 않았다는 연구 결과를 토대로 할 때, 교차내성은 체내에 유입된 약제에 세포가 지속적으로 반응하면서 획득될 뿐 아니라 처음부터 약제에 반응하지 않는 악성 암세포에 대해서도 발생 가능한 것으로 여겨집니다.

이지열: Abiraterone은 호르몬의 합성을 차단하는 약제이고 enzalutamide는 수용체 차단제로 서로 다른 기전을 가진 약제로 알려져 있었으나 실제 임상에서는 두 약제간 교차내성이 나타나는 환자가 적지 않았습니다. 그 이유가 궁금했었는데 이번 강연을 통해 abiraterone이 AR을 차단하는 기전으로도 작용하는 약제임을 새롭게 확인할 수 있었습니다.

홍준혁: 실제 임상에서 경구용 약제를 먼저 사용한 환자에 비해 건강한 상태의 환자에게 항암요법을 시행한 후 경구용 약제를 사용할 때 치료 효과가 좋은 편이므로 이러한 점도 교차내성의 개념에서 이해할 수 있을 것 같습니다.

윤석중: Abiraterone이나 enzalutamide에 반응하지 않는 20~30% 환자군을 미리 선별할 수 있다면 치료에 도움이 될 것 같습니다.

변석수: Gleason’s score가 8점 이상으로 높은 환자는 abiraterone이나 enzalutamide에 반응하지 않는 경우가 많으므로 이러한 환자를 대상으로는 처음부터 docetaxel을 사용하는 것을 고려하는 것이 하나의 방법입니다.

Clinical Trial Review of New PDE-5 inhibitor Mirodenafil

   
홍준혁
울산의대 교수
서울아산병원
비뇨기과
Phosphodiesterase type-5 (PDE-5) 억제제는 발기부전 치료에 가장 일반적으로 사용되는 약제이다. 이 중 2007년 출시된 선택적 PDE-5 억제제인 mirodenafil은 세계 최초로 허가 받은 구강붕해필름제로서 최고 혈중 농도에 도달하는 시간(Tmax)은 1시간 15분이며 알코올에 영향을 받지 않는다.
Mirodenafil의 효과와 안전성을 확인하기 위해 국제 발기 기능 지수(international index of erectile function, IIEF) 및 성접촉 이력(sexual encounter profile question, SEP) 조사를 통해 발기부전증의 개선 정도를 평가한 결과, mirodenafil 투여군이 위약군에 비해 삽입 성공률 및 발기 유지능이 크게 향상된 것을 확인할 수 있었다(J Sex Med 2008;5:2672-80)<그림 2>.

   
 
당뇨병이나 고혈압과 같은 만성 질환을 가진 환자에서도 mirodenafil의 안전성과 효과가 입증됐고 조루증 환자의 질내 사정 시간 지연과 조기 사정 개선에도 효과를 보였으며 만성 전립선염 환자 및 만성 골반동통증후군 환자에도 효과적이었다. Mirodenafil은 기존의 PDE-5 억제제와 비교 시 동등 이상의 우수한 효과를 나타내며 PDE-5에 대한 선택성이 높은 약제이다.

성교를 결심할 경우 평균 30분 이내에 시도하게 되며 남성의 약 30%, 여성의 약 34%가 계획하지 않은 성교를 하는 것으로 밝혀져 발기부전 치료제를 매일 복용할 필요성이 부각되고 있다. Mirodenafil을 매일 투여할 경우, IIEF-5, SEP Q2~3이 개선되고 이상반응은 거의 발생하지 않은 것으로 확인됐다(J Urol 2013;189:1006-13).

발기부전과 하부요로증상(lower urinary tract symptoms, LUTS)을 나타내는 양성전립선비대증(benign prostate hyperplasia, BPH) 환자에게 α-차단제와 mirodenafil을 병용한 결과, 국제 전립선 증상 점수(international prostate symptom score, IPSS)와 최고 요속(Qmax)의 증가가 두드러졌다.
Mirodenafil은 필름 제형으로 구강에서 매우 빠르게 녹는 특성을 가지고 있으며, 이는 환자들의 복약 순응도를 증가시켰다. 더불어 국내에서 개발된 신약이므로 발기부전 및 전립선암 수술 후 성기능 개선 등의 다양한 임상시험을 지속적으로 진행할 수 있다는 장점을 지닌 약제이다.

PDE-5 억제제 처방 증례

   
곽철
서울의대 교수
서울대병원
비뇨기과

69세 환자로 타병원에서 전립선암으로 진단받은 후 내원했다. 기저치 전립선 특이항원(prostate specific antigen, PSA) 수치는 4.3 ng/mL이었고 경직장초음파(trans-rectal ultrasound, TRUS) 유도 전립선 조직검사 결과 선육종(adenosarcoma)으로 판명됐다. Robot assisted laparoscopic prostatectomy (RALP)를 실시했으며 퇴원 시 mirodenafil 50 mg을 매일 복용하도록 했다.

수술 후 1개월째의 PSA는 0.02 ng/mL였고 3개월째부터는 0.008 ng/mL 정도로 유지됐으며, 발기능은 1개월째에 회복됐고 3개월째부터는 정상적인 성관계가 가능해졌다. 국제 발기 기능 지수(international index of erectile function, IIEF)-5는 수술 전 11이었으나 수술 3년 후인 현재 18로 유지되고 있다.

Discussion 2
곽철: 필름 제형의 유효기간은 어느 정도이며 유효기간이 경과할 경우 약효가 얼마나 감소하는지 궁금합니다.

이지열: 허가된 유효기간은 3년이며 일반적으로 약제의 유효기간이 경과해도 약효가 유지되는 경우가 있다고 하지만, 가능하면 유효기간 이내의 제품을 복용하는 것이 중요합니다.

홍준혁: Sildenafil은 약간 쓴맛이 있는데 mirodenafil은 그렇지 않습니다.

조문기: 국내에서는 발기부전 치료제를 복용하는 것을 가급적 드러내려 하지 않기 때문에 휴대와 복용이 간편한 필름제의 선호도가 높은 편입니다.

홍준혁: Mirodenafil은 수술 2~3일째부터 저용량으로 매일 복용하도록 권장하고 있습니다. 환자가 입원해 있을 때 약제의 이상반응을 관찰하며 특이사항이 없을 경우 퇴원 시 2~3개월치의 약제를 처방합니다.

서성일: 수술 후 발기부전 치료제를 처방하는 이유는 성기능을 즉각적으로 복원시키기 위해서라기보다 환자의 성기능 회복을 돕기 위해서이므로 저용량으로 처방하는 것이 좋을 것 같습니다.

변석수: 저는 수술 후 바로 PDE-5 억제제를 매일 복용하도록 하며 3개월째에 환자의 상태를 평가해 성기능이 회복되고 있을 경우 약제를 계속해서 처방하며 1년 이상 처방하는 경우도 드물지 않습니다.

서성일: 성기능 회복을 위해서는 수술 직후부터 PDE-5 억제제를 처방하는 것이 권장됩니다. 최근 여러 연구를 통해 수술 후 발기부전 치료제를 초기에 사용할수록 환자의 성기능 회복에 도움이 된다는 사실이 입증되고 있습니다.

이지열: 수술 시 신경조직을 최대한 보존하는 것이 환자의 성기능 회복에 가장 중요한 부분이라고 생각합니다. 또한 성기능은 회복되기까지 시간이 필요하므로 발기부전 치료제의 효과가 즉각적으로 나타나는 환자뿐 아니라 치료 반응을 보이지 않는 환자에도 계속해서 발기부전 치료제를 처방하며 관찰하는 것이 필요할 것 같습니다.

곽철: 세포자멸사(apoptosis)를 예방하기 위해서 약제를 초기부터 사용하는 것이 유리할 것 같습니다.

윤석중:
Mirodenafil의 경우 단시간 내에 효과를 발휘하지만 치료 농도 이상으로 유지되는 시간은 짧은 편인데, 활성 농도로 계속 유지하는 것과 활성 농도에 빨리 도달하는 것 중 어떤 것을 더 중요하게 고려해야 하는지 궁금합니다.

홍준혁:
수술을 시행한 환자에서 PDE-5 억제제의 투여는 성관계를 목적으로 하기 보다는 성기능 회복이 목적인 경우가 더 많습니다. 약리학적 측면에서 매일 복용하는 약제가 반드시 반감기가 길어야 한다는 부분은 아직 논란의 여지가 있는 것 같습니다. 당뇨병 치료제도 반감기가 짧은 약제가 있듯이 mirodenafil은 반감기가 짧지만, 국내 임상시험을 통해 50 mg을 매일 투여한 환자에서의 성기능 회복 효과 및 안전성이 충분히 검증된 약제입니다.

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