APPROVe·APC·텍사스심장연구소 NEJM 인터넷판에
COX-2억제제 논란의 핵심 내용을 담은 3가지 연구결과가 심장병 위험이 동계열 약물 전체에 적용될 수 있다는 논평과 함께 주요 저널에 발표됐다고 온라인 의료전문지 `메드스케이프(Medscape)`가 지난 15일 보도했다.
`New England Journal of Medicine` 2월 15일자 인터넷판에 게재된 연구들은 `APPROVe(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx)`· `APC(Adenoma Prevention with Celecoxib)`를 포함해 발데콕시브와 파레콕시브의 심혈관질환 위험 여부를 검증한 시험까지 COX-2억제제의 심장병 위험 논란에 대한 핵심내용이 담겨 있다.
바이옥스 퇴출의 근거가 됐던 `APPROVe` 연구는 바이옥스가 대장의 종양성 폴립 재발에 미치는 영향을 조사키 위해 진행됐다. 장기간·다기관·이중맹검 임상시험으로, 직·결장 선종 병력의 환자 2586명을 바이옥스(1일 25㎎)군 또는 위약군으로 무작위 배정해 3년간 관찰했다.
결과는 시험기간 중 바이옥스군에서 확인된 혈전성 사건이 46건(1.50/100 patient-years)으로 위약군의 26건(0.78/100 patient-years)과 차이를 보였다. 상대적 위험도는 1.92를 나타냈다.
시험시작 첫 18개월까지는 두그룹의 질환 발생률이 비슷한 수치를 나타냈으나 18개월 이후부터 바이옥스군의 심근경색과 허혈성 뇌혈관질환이 늘어남에 따라 상대적 위험도가 명백히 증가함을 확인할 수 있었다.
연구팀은 "직·결장 선종 병력 환자의 경우, 바이옥스 사용과 심혈관질환 위험 간에 유의한 상관관계가 있었다"며 "이같은 현상이 바이옥스의 특정 효과 때문인지, COX-2억제제 전계열의 일반적인 기전 때문인지는 명확하지 않다"고 밝혔다.
`APC` 연구는 쎄레브렉스 사용에 대한 경고문구 강화의 직접적 원인이 됐다. 연구팀은 직결장암 종양재발 예방에 있어 쎄레콕시브(200㎎·400㎎ 1일 2회) 또는 위약군을 비교한 시험에 참가한 직·결장 종양 병력의 환자 2035명을 대상으로 모든 심혈관질환의 가능성을 검토했다.
연구종료점인 심혈관질환 사망·심근경색·뇌졸중·심부전 등의 발생건수가 쎄레콕시브 200㎎군에서 685명중 16명(2.3%), 400㎎군에서 671명중 23명(3.4%)으로 확인됐다. 위약군은 679명의 환자중 7건이 발생해 1.0%의 비율을 보였다. 여타 종료점에서도 비슷한 결과가 나타나, 연구의 조기종료가 권고됐다.
연구팀은 "쎄레콕시브 사용이 용량에 따른 심혈관질환 사망과 심근경색·뇌졸중·심부전 위험 증가와 상관관계가 있다"고 결론, "동계열 약물의 심혈관질환 위험에 관한 보고와 함께, COX-2억제제가 심혈관질환 발생위험을 증가시킬 수도 있음을 입증하는 또다른 증거가 될 것"이라고 말했다.
텍사스심장연구소 연구진에 의해 실시된 3번째 연구는 관상동맥우회로술 후 통증치료에 있어 발데콕시브와 동약물의 주사제 형태인 파레콕시브의 안전성 여부를 검증키 위해 이중맹검·무작위 방식으로 진행됐다. 1671명의 환자를 파레콕시브 정맥주사제 투여후 경구용 발데콕시브 복용군, 위약 정맥주사제 투여후 발데콕시브 복용군, 위약군으로 무작위 배정해 결과를 관찰했다. 주요 종료점은 심혈관질환·신부전 또는 장애·위십이지장궤양 등 부작용 발생빈도였다.
연구팀 발표에 의하면, 파레콕시브·발데콕시브군과 위약·발데콕시브군이 위약군과 비교해 적어도 최소 한가지 이상의 부작용 발생위험이 더 높은 것으로 확인됐다(7.4% 대 4.0%). 심근경색·심장발작·뇌졸중·폐색전증 등 심혈관 사건에 있어서도 위약·발데콕시브군이 2.0%로 위약군의 0.5%와 차이를 나타냈다.
COX-2억제제 역사와 관련 임상연구 및 임상적 의미를 검토한 제프리 드라젠 박사는 관련 논평에서 "이상 3가지 무작위·대조군 시험 결과를 종합해 볼 때, 5년 전부터 제기된 COX-2억제제와 심혈관질환 위험 사이의 상관관계를 확인할 수 있다"며 "각기 다른 3가지의 동계열 약물에서 심혈관질환과의 연관성이 밝혀진 만큼, 전체 계열 약물에 적용되는 특성으로 볼 수 있을 것"이라고 주장했다.