ESC는 이같은 내용을 골자로 한 SIGNIFY 연구를 31일 핫 라인 세션에서 발표했다.

SIGNIFY는 심부전은 없으면서 심박수는 분당 70회 이상인 안전형 관상동맥질환 환자 1만9102명을 대상으로 이바브라딘과 위약을 비교한 대규모 연구이다.

심박수 상승은 주요 심혈관 위험의 바이오마커로, 이를 낮추면 상대적으로 위험도 감소한다. 이러한 특성에 따라 심박수가 상승된 심부전 환자에게 사용되고 있다. 이번 연구는 일부 연구에서 이바브라딘이 심박수가 상승된 안정형 관상동맥증후군 질환 환자에게도 긍정적인 효과를 보이면서 추진된 대규모 연구이다.

모집된 환자들의 평균 연령은 65세로, 평균 심박수는 77.2회였다. 약 73%는 이전에 심근경색을, 67.8%는 관상동맥 재건술을 받았으며, 63.1%는 Canadian Cardiovascular Society(CCS) 기준 Class II 이상의 기능부전(activity-limiting angina )을 갖는 협심증환자였다. 이 때문에 97.7%의 환자들이 항혈소판제제 또는 항응고제를 사용하고 있었으며, 83%는 베타차단제를 복용했다. ACEi 제제 사용률도 53%나 됐다.

이렇게 모집된 환자들은 무작위로 나눠 이바브라딘 10mg 하루 2회 요법군과 위약군으로 나눴고 목표 심박수는 분당 55~60회로 조정하도록 했다. 3개월 후 평균 심박수는 이바브라딘군의 경우 60회였고, 위약군은 70회였다.

이후 평균 27.8개월을 관찰한 결과, 주요 심혈관 사망, 비치명적 심근경색 발생률 등 1차 종료점에는 차이가 없었다. 이바브라딘군의 경우 6.8%였으며, 위약군은 6.4%였다(HR 1.08; 95% confidence interval, 0.96 to 1.20; P=0.20). 나아가 심혈관질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색 발생률도 유사했다.

하위 분석에서 CCS 기준 분류에 따라 사전 정의된 하위그룹간 협심증 환자의 치료에서는 일부 변화가 있었지만 그외 다른 7개의 사전정의한 하위분석군 등에서는 차이가 없었다.

관찰결과 이바브라딘군 중 CCS class II 또는 그 이상인 이른바 기능부전이 있는 협심증 환자의 심혈관 위험률은 그렇지 않는 환자군 대비 증가하는 것으로 나타났다((7.6%, vs. 6.5% HR 1.18; 95% CI, 1.03 to 1.35; P=0.02).

설상가상으로 이상반응도 높았다. 이바브라딘군에서 나타난 이상반응은 73.3%였으며, 위약군에서는 66.9%로 통계적으로 차이가 있었다.

이바브라딘은 증상성 서맥증상(symptomatic bradycardia)이 위약대비 7배 가량 높았고(7.9%, vs. 1.2%), 비증상성 서맥(asymptomatic bradycardia)은 11배 가량 증가했다(11.0% vs. 1.3%). 그외 심방세동(5.3% vs. 3.8%)과 안구섬광(phosphenes)과 같은 안구질환(5.4% vs. 0.5%)도 통계적으로 유의하게 증가했다(모두 P<0.001).

심각한 이상반응도 37.6%와 35.4%로 차이가 뚜렷했다(P=0.001).

이와 관련 연구팀은 논평을 통해 "연구가 성공하지 못한 이유는 여러가지가 있는데 무엇보다도 대부분의 환자들이 가이드라인에서 정하고 있는 최적의 치료를 받았기 때문이며 특히 두 군간 심박수 차이가 10회 밖에 나지 않는다는 점은 이를 입증한다"고 말했다.

이어 연구팀은 "어쨌든 결론은 이바브라딘이 심부전이 없는 관상동맥증후군 환자에서는 예후를 개선시키지 못하는 것으로 나왔고, 나아가 CSS 기준 II 이상인 협심증 환자에서는 심혈관 질환을 오히려 증가시켰다"면서 "이러한 내용이 앞으로 가이드라인에 반영되어야 할 것이다"고 평가했다.