[ESC 2014] 항혈전치료
리바록사반, 동맥혈전색전증으로 임상연구 확대
정맥·동맥혈전색전증 포괄하는 항혈전치료제로 포석
급성관상동맥증후군(ACS), 말초동맥질환(PAD), 원인불명 색전성뇌졸중(ESUS)에 집중
리바록사반은 현재 국내외에서 5개의 적응증을 승인받아 임상적용 중이다. 경구 항응고제로서는 가장 많은 치료영역을 확보해 환자의 삶의 질과 사망위험 개선에 기여하고 있다.
△슬관절 및 고관절 전치환술 이후 정맥혈전색전증(VTE, venous thromboembolism) 예방 △심재성 정맥혈전증(DVT, deep vein thrombosis) 치료 및 재발 방지 △폐색전증(PE, pulmonary embolism) 치료 및 재발위험 감소 △비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 예방(SPAF, stroke prevention in AF) △급성관상동맥증후군(ACS) 환자에서 죽상동맥혈전성 사건의 예방이 대표적이다.
이와 같은 적응증 승인은 전세계적으로 진행된 대규모 임상연구 프로그램에 근거하고 있다. RECORD 1, 2, 3, 4 연구는 슬관절 및 고관절 전치환술을 받은 환자(총 1만 2500명)들을 대상으로 에녹사파린 대비 경구 항응고제 리바록사반의 우수한 VTE 예방효과를 확인했다.
EINSTEIN-DVT, -PE, -EXT 연구는 DVT 및 PE 환자에서 에녹사파린과 비타민K길항제 요법에 비해 유의한 치료 및 예방에 이어 장기적인 재발방지 효과를 입증했다.
전세계 1만 4000명 이상의 심방세동 환자들을 대상으로 리바록사반의 뇌졸중 및 전신 색전증 예방효과를 입증한 ROCKET-AF 연구도 핵심 임상 프로그램 중 하나였다.
여기에 리바록사반은 신규 경구 항응고제 가운데 유일하게 동맥혈전색전증(ATE)으로까지 영역을 넓혀, ATLAS ACS 2-TIMI 51 연구를 통해, ACS 환자에서 표준 항혈소판치료와 병행하는 1일 2회 2.5mg 요법의 안전성과 유효성을 모두 검증받았다.
△새로운 치료영역 도전
이 외에도 리바록사반은 COMPASS, COMMNDER-HF, MARINER 등 여러 3상 임상연구를 계속 진행 중이다. 이는 항혈전치료 영역의 확대에도 불구하고, 아직 혈전색전증에 대한 치료요구가 모두 충족되지 않고 있다는 분석에 근거한다.
바이엘헬스케어의 글로벌임상개발 및 심혈관·항응고 치료 분야 책임자인 Frank Misselwitz 박사의 설명에 따르면, 매년 서양에서만 85만여명이 VTE 원인으로 사망한다. ATE 역시 심장질환 아웃컴을 악화시키는 심각한 문제인데, 2030년에는 2300만명 이상이 ATE 원인의 심장질환에 의해 사망할 것으로 예상된다.
리바록사반 제조·판매사인 바이엘은 이와 같은 실태에 근거해 "정맥·동맥혈전색전증(VAT, venous and arterial thromboembolism) 위험 환자에서 치명적인 혈전사건의 예방을 위해 리바록사반의 글로벌 임상연구 프로그램을 확대해 진행할 것"이라고 밝혔다.
바이엘은 유럽심장학회(ESC) 연례학술대회 전야에 'VAT 위험 환자를 위한 리바록사반의 연구' 제목으로 개최된 심포지움 석상에서 이 같이 발표, 정맥과 동맥의 혈전색전사건 모두를 종합적으로 커버하는 항응고제로서의 포석을 염두에 둔 임상연구 확대전략을 소개했다.
임상연구는 ACS 환자, 원인을 알 수 없는 색전성 뇌졸중'(ESUS, Embolic Stroke of Undetermined Source) 환자, 말초동맥중재술이 예정된 말초동맥질환(PAD, peripheral artery disease) 환자 등 ATE 분야에 집중될 예정이다.
△GEMINI ACS 1 - ACS 환자에서 리바록사반 + 단독 항혈소판제
리바록사반은 이미 ATLAS ACS 2-TIMI 51 연구를 통해 ACS 환자에서 죽상동맥혈전성 사건의 예방효과를 검증받은 바 있다. 연구는 ACS 환자에게 리바록사반 1일 2회 2.5mg 요법을 표준 항혈소판제(아스피린 단독 또는 아스피린 + 클로피도그렐 또는 티클로디핀 병용)와 병행투여했다.
기존 항혈소판요법을 받고 있는 ACS 환자들에게 리바록사반 또는 위약이 추가된 것인데, 환자들은 모두 아스피린 치료를 받았으며 90% 이상이 클로피도그렐이 병행되는 이중항혈소판요법 대상이었다.
여기에 리바록사반 1일 2회 2.5mg, 1일 2회 5mg, 또는 위약(군)이 추가된 것이다. 결과는 표준 항혈소판제 단독요법에 비해 심혈관질환으로 인한 사망·심근경색증·뇌졸중 복합빈도, 모든 원인의 사망·심근경색증·뇌졸중 위험을 모두 유의하게 감소시켰다.
ATLAS ACS 2-TIMI 51 연구를 주도했던 Gibson 교수는 ACS 환자에서 혈전생성과 진행을 막기 위한 전략으로 이중경로(dual pathway) 차단의 중요성을 강조했다. 트롬빈 생성을 억제하는 항응고 전략과 혈소판 응집을 억제하는 항혈소판 전략이 동시에 적용돼야 한다는 것이다.
Gibson 교수는 특히 "트롬빈이 혈소판 응집을 촉진하는 특성을 가지고 있는데, 아직 어떠한 항혈전 치료약물도 이 과정을 차단하지 못하고 있다"며 ACS 환자의 심혈관사건 예방에 있어 이중경로 차단 전략의 필요성을 역설했다.
ATLAS ACS 2-TIMI 51 연구가 경구 항응고제 리바록사반과 단독 및 병용을 포함하는 표준 항혈소판제의 병용효과를 검증했다면, 새롭게 진행될 GEMINI ACS 1 연구는 혈전생성과 관련해 보다 간편화되고 안전한 이중경로 차단전략, 즉 신규 P2Y12억제제(티카그렐러, 프라수그렐)를 포함해 단독으로 적용되는 항혈소판제에 리바록사반 항응고요법을 병용하는 전략을 검증한다.
단독 항응고제와 단독 항혈소판제의 2제병용이 ACS 재발위험을 낮출 수 있는 지를 밝히는 것이 목적이다.
△NAVIGATE ESUS - 원인 불명 뇌졸중 환자의 재발예방과 리바록사반
뇌졸중 분야에서는 ESUS 환자에서 리바록사반의 재발예방 효과를 검증하는 NAVIGTE ESUS 임상연구가 진행된다.
Hart 교수의 설명에 따르면, 북미와 유럽에서 매년 30만명 가량이 ESUS로 고통받고 있다. 현재 가이드라인은 ESUS와 관련해 특별한 권고안을 제시하고 있지 않지만, 비심장색전성 뇌졸중 환자에게 항혈소판요법(아스피린, 클로피도그렐, 아스피린 + 디피리다몰)을 권고하고 있다. 하지만, 항혈소판 치료를 받고 있는 환자들에서 3~6% 정도의 뇌졸중 재발위험이 있다는 것이 Hart 교수의 설명이다.
리바록사반은 ROCKET-AF 연구를 통해 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신 색전증 예방효과를 검증받은 바 있다. NAVIGATE ESUS 연구는 ESUS 환자의 뇌졸중 재발예방에 있어 리바록사반의 잠재적 혜택을 검증하게 된다.
△VOYAGER PAD - 중재술 PAD 환자에서 리바록사반의 혈전합병증 감소효과
말초동맥우회술이나 말초동맥중재술이 예정된 PAD 환자에서 리바록사반의 혈전사건 예방효과를 검증하는 VOYAGER PAD 연구도 진행될 예정이다.
현재 COMPASS 연구를 통해 경증에서 중등도의 비증상성 경동맥협착증을 포함한 안정형 PAD 환자에서 리바록사반의 효과를 검증하고 있다.
VOYAGER PAD 연구는 증상성 하지(lower extremity) PAD의 고위험군, 즉 중재시술이 예정된 불안정형 또는 급성 PAD 환자들을 대상으로 리바록사반의 혈전사건 예방효과를 검증하게 된다.
Bauersachs 교수는 "이미 완료된 ATLAS ACS 2-TIMI 51 연구, 현재 진행 중인 COMPASS 연구, 더불어 새롭게 진행될 VOYAGER PAD 연구를 통해 CAD와 PAD 환자를 포함하는 광범위한 동맥혈전색전증 영역에서 리바록사반의 유효성과 안전성이 확인될 것"이라고 설명했다.