심혈관계 합병증·사망 예방·치료 훨씬 우수
연구배경
3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitor 혹은 statin 치료는 4S, Heart Protection Study를 비롯한 여러 대단위의 무작위 임상연구에서 심혈관계 end-point와 관상동맥 협착을 개선시킴이 증명되었다. 이러한 임상적 경과의 호전은 단순히 저밀도 지단백(LDL-cholesterol)의 감소에 의한 것만이 아니라, 혈관내피세포 기능의 향상 즉 혈관 이완능력 향상, 항염증 반응, 경화반 안정성 증가 및 혈전형성 방지 등의 다양한(pleiotropic) 기전에 의한 것임이 최근에 제시되었다. 한편, 심혈관 질환 고위험군을 대상으로 시행한 Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 연구에서 angiotensin-converting enzyme (ACE) 억제제인 ramipril은 위약군보다 22%나 의미있게(p=0.0004) 심혈관 질환으로 인한 사망, 심근경색, 뇌졸중 발생을 감소시켜 심혈관 질환 고위험군에서 일차 예방 목적으로 ramipril 사용이 승인되었다.
ACE 억제제도 내피세포 기능을 향상시키며 그 주요한 기전은 첫째, ACE 억제제가 내피세포와 혈관 평활근 세포의 angiotensin II dependent oxidase의 활성도를 저하시켜 superoxide anion의 세포내 생성을 저하시켜 nitric oxide (NO)가 산화적 파괴에 의한 비활성화 혹은 독성 물질화 되는 것을 방지하고<그림 1> 둘째, bradykinin의 파괴를 감소시킴으로써 NO synthase의 활성도를 증가시켜 NO의 생활성도를 증강시키는 것이다.
또한, superoxide anion의 생성 방해는 LDL의 산화를 제한하여 NO의 합성을 증가시키고 NO의 산화적 파괴를 방지하여 동맥경화의 진행을 완화시킬 수 있다.
최근 연구에서 LDL이 angiotensin II type-1 (AT1) 수용체를 증가시키며 고 콜레스테롤 혈증을 가진 토끼에서 AT1 수용체의 혈관에서의 표현이 증가되어 있음이 밝혀졌다. 흥미있게도 Statin은 Angiotensin II 주입시에 나타나는 혈압의 상승을 방지하고 또한 AT1 수용체의 밀도를 감소시킴이 증명되었다. 최근 실험적 연구에서 angiotensin II는 동맥경화의 진행을 가속화 시킨다.
이러한 연구들은 angiotensin II가 superoxide anion의 생성을 자극하고 내피세포 기능을 감소시키며 이러한 angiotensin II의 해로운 작용은 AT1 수용체에 의하여 매개됨을 제시하였다. angiotensin II는 산화 radical의 생성을 촉진시켜 nuclear transcription factor (NFkB)를 활성화 시킨다. 활성화된 NFkB는 proinflammatory transcription factor들을 활성화 시키고 동맥경화 악화에 중요한 역할을 하는 cell adhesion molecule과 chemokine들의 합성을 증진시킨다.
또한, angiotensin II는 내피세포에서 유리되는 plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) antigen의 표현을 증가시키며 ACE 억제제는 PAI-1의 합성을 감소시켜 섬유소 용해를 증강시킨다<그림 1>.
심혈관계질환의 발생은 한가지의 원인보다는 다양한 원인에 의해서 일어나는 복잡한 질환이기 때문에 최근에 여러 약물의 병합요법이 단독요법보다 심혈관계질환 발생을 훨씬 억제할 것으로 생각되어 권장되는 추세이다.
하지만 어떠한 약물의 병합요법이 좋을지는 거의 연구된 바가 없다.
가천의대 길병원 심장내과 고광곤 교수팀은 심혈관계 환자의 치료에 가장 많이 쓰는 약물인 스타틴계 약물과 혈압강하제로 널리 사용되는 라미프릴 약물이 여러 연구에서 내피세포 기능의 향상에 이로운 효과를 보이나 그 각각의 작용 기전이 다르기 때문에 고지혈증 환자에서 두 가지 약제의 병합요법이 단독요법보다 부가적인 이로운 효과를 보일 것으로 가정하였다.
만일 병합요법이 부가적인 효과를 보인다면 고지혈증 환자의 치료에 매우 중요한 임상적인 의미를 지닌다. 이에 가천의대 길병원 심장내과 연구진은 대한순환기학회 2001년도 학술연구비와 학술진흥재단의 2002년도 선도과학자 연구비의 보조로 본 연구를 시행하였다.
이 논문은 2003년 미국심장학회(American Heart Association, AHA)와 2004년 미국대학심장학회 (American College of Cardiology, ACC) 연례학술대회에서 발표되어 많은 관심을 받았다.
연구 대상 및 방법
연구 1은 총 50명의 고콜레스테롤 혈증(LDL³100㎎/dl) 환자를 대상으로 연구를 진행하였다<표 1>. simvastatin 20㎎+placebo 혹은 simvastatin 20㎎+ramipril 10㎎을 2개월간 매일 투여하고, 다음 2개월간은 투약을 중단하였으며(washout period), 그 이후 2개월간은 반대로 투여하여 simvastatin+placebo 와 simvastatin과 ramipril 병합 요법의 효과를 비교하였다(randomized, double blind, placebo-controlled, crossover design). 이 연구에서 ramipril+placebo의 효과를 관찰하지 않았기에 또 다른 연구에서(연구 2) 고콜레스테롤 혈증, 제 2형 당뇨병을 지닌 45명의 환자를 대상으로 simvastatin 20㎎+placebo, simvastatin 20㎎+ramipril 10㎎, ramipril 10㎎+placebo의 효과를 비교하여 ramipril 단독의 효과를 simvastatin 단독과 simvastatin+ramipril 병합요법의 효과와 비교 분석하였다.
혈관내피세포 기능을 알아보고자 상완동맥 확장능을 내피세포 의존성(flow-mediated dilation)과 내피세포 비의존성(설하 nitroglycerin 투여 후 측정)으로 각각 고해상도 초음파를 이용하여 측정하였고, total cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglycerides를 측정하였으며, cytokine인 C-reactive protein(CRP)과 단핵세포 유도에 관여하는 monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1), 산화적 스트레스을 반영하는 malondialdehyde(MDA), 섬유소원 용해기능을 반영하는 PAI-1을 혈액에서 측정하여 분석하였다.
연구결과
1. 혈압과 지단백에 대한 영향: <표 2>
simvastatin 투여는 혈압에 영향을 미치지 않았으나 simvastatin+ramipril 병합투여는 유의하게 혈압을 감소시켰다. 지단백에 대한 영향은 simvastatin 투여와 simvastatin+ramipril 병합 투여 모두에서 total cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoprotein B를 의미있게 감소시키고, HDL-cholesterol, apolipoprotein A는 의미있게 증가시켰으나 두 군간의 차이는 보이지 않았다.
2. 내피세포 기능과 항산화 효과
NO 생활성도(nitric oxide bioactivity)를 반영하는 내피세포의존성 상완동맥 확장능은 simvastatin 단독 투여시(30±5%)와 simvasatin+ramipril 병합 투여시(53±6%) 각각 유의하게 향상되었다. 특히, simvastatin+ramipril 병합시에 내피세포의존성 상완동맥 확장능의 향상 정도는 simvastatin 단독 투여와 비교하여 77% 더 유의하게 향상되었다(p<0.001, 표 2, 그림 2).
Nitroglycerin 투여 후 측정한 상완동맥 확장능(내피세포 비의존성)은 두군 모두에서 변화를 보이지 않았다. 항산화 지표인 malondialdehyde (MDA)는 simvastatin 단독 투여시(4±7%, p=0.026)와 simvastatin+ramipril 병합 투여시(25±4%, p<0.001) 각각 유의하게 감소되었으나 특히 감소의 정도가 simvastatin+ramipril 병합 투여시 simvastatin 단독 투여보다 유의하게 컸다(p=0.009, 표 2).
3. 항염증 지표와 지혈 지표에 관한 효과
Cytokine인 C 반응단백(CRP) level은 simvastatin 단독 투여시(0%, p=0.036)와 simvastatin+ramipril 병합 투여시(18%, p<0.001) 각각 유의한 감소를 보였으며 감소의 정도는 두 군간에 차이를 보이지 않았다(p=0.150, 표2). 단핵세포 유도에 관여하는 MCP-1 level은 simvastatin 단독 투여시(3±3%, p=0.049)와 simvastatin+ramipril 병합 투여시(12±2%, p=0.001) 각각 유의한 감소를 보였으며 감소의 정도는 simvastatin+ramipril 병합 투여시에 유의하게 더 컸다(p=0.015, 표 2). 섬유소원 용해기능 지표의 하나인 PAI-1 level은 simvastatin+ramipril 병합 투여시만 유의한 감소(17±5%, p<0.001)를 보였으며 감소의 정도도 simvastatin 단독 투여에 비해 유의하게 컸다(p=0.003, 표 2, 그림 3).
4. simvastatin 단독, simvastatin+ramipril 병합 투여, ramipril 단독 투여의 효과 비교(연구 2)
연구1에서 ramipril 단독 투여의 효과를 관찰하지 않았기 때문에 고 콜레스테롤 혈증, 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 ramipril 단독 투여 효과를 포함한 연구를 진행하였다. Ramipril 단독 투여시에 혈중 지질과 CRP의 변화를 관찰 할 수 없었다. 그러나 연구 1과 마찬가지로 simvastatin+ramipril 투여시에는 혈중 지질과 CRP의 유의한 변화를 관찰 할 수 있었다(각각 p<0.001).
이러한 변화의 정도는 ramipril 단독 투여에 비해 유의하게 컸다(각각 p<0.001, p=0.048). 내피세포 의존성 상완동맥 혈관 확장능은 ramipril 단독 투여시와 simvasatin+ramipril 투여시 모두 유의하게 향상되었다(각각 p<0.001). 그러나 향상의 정도는 simvasatin+ramipril 투여시 ramipril 단독 투여에 비해 유의하게 컸다(p<0.001).
이상의 결과에서 보인 simvastain+ramipril 병합 투여의 효과에서 ramipril 투여에 의한 혈압 강하에 의한 영향을 분석하기 위하여 수축기, 확장기 혈압의 감소 정도와 내피세포 의존성 상완동맥 혈관 확장능, 항산화 지표, 항염증 지표, 섬유소 용해능과의 상관 관계를 분석하였으나 유의한 상관관계를 보이지 않았다(-0.148≤r≤0.138).
결론 및 그 임상적인 의의
이상의 결과를 종합해 보면 동맥경화의 발현에 관여하는 NO 생활성도, 항염증, 항산화 지표, 섬유소 용해능은 simvastatin 단독 투여, ramipril 단독 투여보다 simvastatin+ramipril 병합 투여시에 유의한 호전을 보였다.
이미 여러 연구에서 내피세포 기능 저하와 증가된 혈중 MCP-1, CRP, PAI-1 수치는 독립적으로 심혈관 질환의 예후를 예측할 수 있는 중요한 지표임을 보고하였다. 본 연구의 결과, simvastatin+ramipril 병합 투여시 simvastatin 단독 투여와 ramipril 단독 투여에 비해 유의하게 내피세포 기능을 호전시키고, 항산화, 항염증 효과와 더불어 유의하게 섬유소 용해능을 향상시킴을 관찰하였다.
결론적으로, simvastatin+ramipril 병합요법이 simvastatin 혹은 ramipril 단독요법에 비해 고지혈증 환자에서 심혈관계 합병증과 사망의 예방 및 치료에 훨씬 도움이 됨을 과학적으로 체계적으로 입증한 논문으로 평가된다.
