LEAD·SCALE 시리즈로 효과·안전성 입증

 

리라글루타이드(liraglutide)는 국내 두 번째로 선보인 1일 1회 요법의 GLP-1 수용체 작용제이지만 제약사(노보 노디스크사)의 정책상 비급여로 출시돼 국내 사용 경험은 그리 많지 않다. 하지만 빠른 효과와 체중효과, 상대적으로 적은 부작용으로 관심은 높다. LEAD, SCALE 연구 시리즈를 통해 효과와 안전성을 입증했다.

최근 국제내분비학회·미국내분비학회(ICE/ENDO)에서는 비만 또는 과체중 환자의 혈당 개선 효과와 당뇨전단계 예방 가능성을 입증한 연구가 발표됐다. 아울러 심혈관 위험인자인 바이오 마커 개선을 입증한 연구가 나왔다.

SCALE Diabetes
SCALE Diabetes는 비만 또는 과체중을 동반한 제2형 당뇨병 환자 846명을 대상으로 리라글루타이드 1일 1회 요법(3mg, 1.8mg)과 위약을 비교한 것이다. 1차 종료점은 A1C 변화 및 체중 그리고 심혈관 바이오마커의 개선 여부였다.

56주 후 베이스라인 대비 A1C 변화는 리라글루타이드 3mg 1일 1회 요법군의 경우 -1.3%였으며, 위약군은 -0.4%였다(P<0.0001). A1C 7% 미만 달성률 또한 72.3%와 22.9%로 차이를 보였다. 리라글루타이드 1.8mg 1일 1회 요법군도 위약군 대비 효과가 컸는데 A1C 변화는 각각 -1.1%와 -0.4%였으며 A1C 7% 미만 달성률 또한 69.6%와 22.9%로 차이를 보였다(P<0.0001).

전반적인 리라글루타이드군의 체중 감소효과는 베이스라인 대비 5.6% 감소된 반면 위약군에서는 2.0% 감소되면서 두군간 유의한 차이가 나타났다(P<0.0001). 특히 리라글루타이드 3.0mg 1일 1회 요법군이 1.8mg 1일 1회 요법군에 비해 체중을 더 많이 감소시켰다(1.8mg: 4.6%, P=0.0024).

체중이 5% 이상 감소한 비율도 차이가 컸다. 리라글루타이드 3mg 1일 1회 요법군에서는 49.9%가  달성했으며, 1.8mg군에서는 35%, 위약군은 12.7%였다. 또 10% 이상 감소한 비율도 22.1%, 12.3%, 3.8%로 나타났다. 그외 허리둘레 또한 각각 -6.0cm, -4.9cm, -2.8cm로 유의한 차이를 보였다(P=0.0004).
이 연구에서 주목할 점은 리라글루타이드군에서 확인된 염증 마커 C반응성단백질(CRP) 레벨의 개선이었는데 두 가지 용량에서 모두 위약 대비 개선효과가 뚜렷했다(3mg: 27%, 1.8mg: 25%, P=0.0002).
아울러 리라글루타이드 3mg 1일 1회 요법군에서 혈전 위험 요소인 플라스미노겐 활성 억제제-1(plasminogen activator inhibitor-1) 레벨을 위약군 대비 24% 낮췄고(P=0.0004), 알부민/크레아티닌 비 또한 위약 대비 20% 감소시킨 것으로 나타났다(P=0.0086). 각 군의 구역과 구토 등 위장관 장애는 각각 65%, 56%, 39%였다.

SCALE Obesity and Prediabetes 
SCALE Obesity and Prediabetes 연구는 비만 또는 과체중을 동반한 비당뇨병 환자를 대상으로 한 대규모 연구다. 연구에는 총 3731명이 참여했으며 이들을 리라글루타이드 3mg 1일 1회 요법군과 위약군으로 나눠 56주째 당뇨전단계 진행률 및 체중 감소효과 등을 관찰했다. 모든 환자는 식이요법과 운동을 병행했다.

연구 결과, 당뇨전단계로 진행된 비율이 리라글루타이드 3mg 1일 1회 요법군의 경우 6.9%인 반면에 위약군은 19.9%로 나타났다(P<0.0001). 또 정상 혈당수치로 돌아온 환자의 비율도 리라글루타이드군은 69.7%인 반면 위약군은 32.1%로 낮았다(P<0.0001). 제2형 당뇨병으로 진행된 환자의 수도 리라글루타이드군에서는 100환자년당 0.2건에 불과한 반면 위약군에서는 1.3건으로 높았다(P=0.0003).

아울러  리라글루타이드 3mg 1일 1회 요법군의 경우 심혈관 위험요소와 염증 바이오마커의 개선도 관찰됐다. 리라글루타이드군과 위약군의 수축기혈압 차이는 -2.8mmHg였으며, 이완기혈압은 -0.9mmHg로 통계적인 차이가 있었다. 또 LDL-C(두 군간 차이 -2%, P<0.01)와 HDL-C(2%, P<0.01), 중성지방(-9%, P<0.0001)도 개선되는 것으로 나타났다.  마지막으로 심혈관사건  보고는 두 군이 유사했다(리라글루타이드 3mg: 8.7% vs 위약: 9.9%).

이보다 앞서 열린 AACE 2014에서는 체중 달성률이 발표됐다. 56주 후 체중 감소효과 평가에서 리라글루타이드 3mg 1일 1회 요법군은 베이스라인 대비 8%가 감소된 반면 위약군은 2.6%였다. 또 5% 이상 체중이 감소한 환자 비율은 리라글루타이드군에서 64%로 높았으며 위약은 27%에 불과했다. 10% 이상 감량한 비율은 각각 33%와 10%였다.

중등도 신장애 환자에 대한 효과
올해 미국당뇨병학회(ADA 2014)에서는 리라글루타이드가 중등도의 신기능 장애가 있는 환자에도 효과적이라는 연구결과가 나왔다. 26주, 이중맹검, 무작위, 컨트롤 방식으로 진행된 이번 연구는 리라글루타이드를 신기능이 악화된 환자에게도 투여할 수 있다는 가능성을 열어준 연구다. 환자들은 경구용 당뇨약 또는 인슐린 치료를 받고 있었다.

총 277명의 중등도 신장애가 있는 환자를 대상으로 라라글루타이드 1.8mg 1일 1회 요법군과 위약군을 비교했다. 신장애는 신질환 3단계에 해당하는 eGFR 30~59mL/min/1.73㎡로 정의했다.
연구 결과 리라글루타이드군의 베이스라인 대비 A1C 변화는 -1.05%로 위약군의 -0.38%보다 뛰어난 것으로 나타났다(두 군간 차이 -0.66%, P<0.0001).

A1C 7% 미만 달성률도 리라글루타이드군은 52.8%인 반면 위약군은 19.5%로 낮았고(P<0.0001), 체중 감소효과도 -2.41kg과 -1.09kg으로 유의한 차이를 보였다(두 군간 차이 -1.32kg, P=0.0052).
이 연구에서 리라글루타이드 투여로 신기능이 악화되거나 저혈당이 발생하는 등의 이상반응은 나타나지 않았다. 이상반응 중 구역은 각각 21.4%와 4.4%였으며, 구토는 12.1%와 2.2%로 리라글루타이드군에서 높게 나타났다.

시타글립틴 또는 엑세나타이드와 비교한 리얼 월드 데이터
지난해 미국당뇨병학회(ADA 2013)에서는 리라글루타이드 1일 1회 요법군을 시타글립틴 1일 1회 또는 엑세나타이드 1일 1회 요법군와 비교한 리얼 월드 데이터가 처음 발표됐고 올해 5월 Diabetes Obes Metab 저널에 실렸다.

이 연구는 IMS 데이터를 활용한 후향적 분석으로 모두 2173명의 환자가 분석대상에 포함됐다. 6개월 후 베이스라인 대비 A1C 변화는 리라글루타이드군이 -1.08%였으며, 시타글립틴군이 -0.68%로 두 군간 뚜렷한 차이를 보였다(P<0.0001).

또 엑세나타이드군은 -0.75%로, 이 또한 리라글루타이드군과 차이를 보였다(P<0.001). 회귀분석 모델을 통한 예상 각 군의 A1C 목표 달성률은 64.4%, 49.4%, 53.5%로, 리라글루타이드는 각기 다른 군과 비교해 통계적으로 우수한 것으로 나타났다.

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