지질 치료의 목적
당뇨병 환자에서 지질 프로파일의 개선 목적은 심혈관질환의 예방이다. 당뇨병 환자에서 심혈관질환의 발생률이 특별히 높은 주된 요인에는 인슐린 저항성 및 그와 연관되는 이상지질혈증, 혈행 동태학적 이상, 염증 관련 질환 등이 있다. 최근 Korean Heart Study (KHS)에서 43만명의 데이터를 바탕으로 심혈관질환 위험인자를 분석한 결과 고혈압이 가장 큰 위험요인이었으며 체질량지수, 당뇨병 등이 그 뒤를 이었다. 당뇨병은 1.7배 정도의 위험비(hazard ratio)를 갖고 있어서 당뇨병 유병 자체만으로도 심혈관질환 발병에 상당한 영향을 미친다는 것을 알 수 있다(Eur J Prev Cardiol 2013 Jul 17 [Epub ahead of print]).
가이드라인
Low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) 수치를 낮추는 것이 심혈관질환의 1차 및 2차 예방 모두에 효과적이라는 여러 연구 결과가 있다. 2008년 미국당뇨병학회/미국심장학회(American Diabetes Association/American College of Cardiology, ADA/ACC) 가이드라인에서는 초고위험군의 LDL-C 목표 수치를 70 mg/dL 미만, 고위험군의 목표 수치를 100 mg/dL 미만으로 정했다(Diabetes Care 2008;31:811-22). 또한 2011년 유럽심장학회(European Society of Cardiology, ESC) 가이드라인에서는 초고위험군의 LDL-C 목표 수치를 70 mg/dL 미만으로 정하고 목표 수치에 도달하지 못할 경우 LDL-C 수치를 50% 이상 감소시킬 것을 권고했다(Eur Heart J 2011;32:1769-818).
대한당뇨병학회(Korean Diabetes Association, KDA) 진료지침에서는 당뇨병 환자의 혈중 지질이상은 적극적으로 교정해야 하며 목표 수치로서 LDL-C 100 mg/dL 미만, 중성지방(triglyceride, TG) 150 mg/dL 미만으로 유지할 것을 권고했고 high density lipoprotein-cholesterol (HDL-C)은 남성 40 mg/dL, 여성 50 mg/dL 초과로 유지할 것을 권고했다. 또한 심혈관질환 유병자이거나 심혈관질환 고위험 당뇨병 환자의 경우에는 LDL-C 목표 수치를 70 mg/dL 미만으로 조절할 것을 권고했으며 당뇨병 환자의 이상지질혈증의 치료에 있어 스타틴 제제를 1차 치료약제로 사용하고 스타틴 제제만으로 LDL-C 목표치에 도달하지 못하는 경우 다른 약제를 초기부터 또는 추가로 사용할 수 있다고 명시했다.
2013년 발표된 미국심장학회/미국심장협회(American College of Cardiology/American Heart Association, ACC/AHA) 가이드라인에서는 지질의 목표 수치를 뚜렷하게 명시하지 않았으며 40세 이상의 당뇨병 유병자인 경우 LDL-C 수치가 70 mg/dL 이상이면 스타틴 치료를 시작할 것을 권고했다.
스타틴 제제의 심혈관질환 위험성 감소 효과
Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)에서는 콜레스테롤이 높은 환자군을 대상으로 스타틴 제제의 LDL-C 수치 감소 효과에 대해 관찰한 결과 적은 용량의 스타틴 제제로도 상당한 LDL-C 수치 감소 효과를 보였으나 이미 LDL-C이 100 mg/dL 미만 또는 70 mg/dL 이하로 낮은 환자군을 대상으로 한 임상연구에서는 스타틴 제제의 LDL-C 수치 감소 효과가 작게 나타났다(Lancet 1994;344:1383-9).
따라서 이미 LDL-C 수치가 낮게 조절되고 있는 환자에서 스타틴 제제에 의존한 치료는 논란의 여지가 있을 수 있다. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)에서는 당뇨병 환자에서 LDL-C를 관상동맥질환과 가장 관계가 깊은 인자로 지목했다(BMJ 1998;316:823-8). 또한 당뇨병 유병자이면서 심근경색 과거력이 없는 환자와 당뇨병 유병자가 아니면서 심근경색 과거력이 있는 환자의 관상동맥성심장질환(coronary heart disease, CHD) 위험도가 동등하다는 Haffner 등의 연구 결과가 있다(N Engl J Med 1998;339:229-34).
Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS)에서는 심혈관질환이 없는 당뇨병 환자를 대상으로 LDL-C 수치와 관계 없이 위약 투여군 또는 atorvastatin 투여군으로 나눠 심혈관질환 및 뇌졸중의 위험 감소 효과를 관찰한 결과 atorvastatin 투여군에서 37%의 위험 감소 효과가 나타났다(Lancet 2004;364:685-96)<그림 1>.
이러한 연구 결과들을 바탕으로 당뇨병 유병자에서 심혈관질환 및 뇌졸중 발생을 감소시키기 위해 스타틴 제제를 복용해야 한다는 가이드라인이 마련됐다. 하지만 이러한 가이드라인이 국내 당뇨병 환자에게도 동일하게 적용될 수 있는지에 대해서는 생각해 봐야 한다. CARDS에서 피험자의 평균 연령은 61세, 체질량지수 28 kg/m2, 고혈압 유병률 66%, 흡연율 20%, 당뇨병 유병기간은 8년 정도였다. Haffner 등의 연구에서도 심근경색이 없었던 당뇨병 유병자의 평균 나이는 57세, 당뇨병 유병기간 8년, 고혈압 유병률 62% 정도였으며 흡연률은 16%, 평균 LDL-C 수치는 163 mg/dL였다. 따라서 새롭게 당뇨병이 발병한 환자 및 연령층이 40~50대인 당뇨병 환자를 포함해 모든 당뇨병 유병자에게 일반적으로 스타틴 제제의 사용을 권고해야 하는지에 대해서는 신중히 생각해 볼 필요가 있다.
국내 가이드라인
국내 가이드라인은 LDL-C 목표 수치를 설정하고 환자가 목표 수치에 도달했는지 또는 심혈관질환 위험요인을 얼마나 갖고 있는지를 평가해서 약제를 사용하도록 하고 있다. 또한 국내 급여기준에서는 TG 수치의 조절을 위한 약제사용도 급여로 인정하고 있다.
Evolution of the lipid trial protocol of the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) 연구에서는 제2형 당뇨병 유병자를 대상으로 스타틴 제제와 병용투여 시 fenofibrate가 심혈관질환에 미치는 영향을 관찰했다. 1차 종료점에서는 fenofibrate가 심혈관질환에 혜택을 미치는 것으로 관찰되지 않았지만 TG 농도가 높고(204 mg/dL 이상) HDL-C 농도가 낮은(34 mg/dL 이하) 환자를 대상으로 하위분석한 결과에서는 fenofibrate가 심혈관질환에 혜택이 있는 것으로 나타났다(N Engl J Med 2010;363:692-4). 따라서 LDL-C 뿐만 아니라 TG의 조절에 대해서도 고민할 필요가 있다.
당뇨병 유병자에서 심혈관질환 위험도가 높다는 사실은 잘 알려져 있으나 현실적으로는 당뇨병 환자가 지질조절을 위한 약제사용을 상당히 주저하는 측면이 있다. 국내에서 지질 관련 약제를 사용하는 당뇨병 환자의 비율은 2005년에 약 7%, 2010년에 약 24%로 증가했으나 여전히 적은 수치이다. 또한 KDA의 기준치인 LDL-C 100 mg/dL 미만으로 조절되고 있는 환자의 비율은 아직 40% 정도이며 TG와 HDL-C이 원활하게 조절되는 환자의 비율은 40~50%, 모든 지질이 잘 조절되고 있는 경우는 10% 정도밖에 되지 않는다(Diabetes Metab J 2013;37:433-49)<그림 2>.
상기 내용을 종합해 볼 때 당뇨병 환자에게 스타틴 제제를 사용하는 것에 대한 구체적인 기준을 고민해 볼 필요가 있다. 40세 이상의 당뇨병 환자가 모두 스타틴 제제를 복용해야 할 것인지, 당뇨병 환자의 위험성을 평가해 선별적으로 복용할 것인지에 대한 고민이 필요하다. 예를 들어 고혈압, 흡연, 미세단백뇨, 이상지질혈증의 형태에 따른 스타틴 제제의 효과에 대한 연구나 TG 조절 약제에 대한 연구 등의 필요성을 고려해 보아야 한다.
2013 ACC/AHA 가이드라인
죽상동맥경화증은 허혈성 뇌졸중, 심근경색, 일과성뇌허혈증, 말초동맥질환 등에 영향을 미친다. 24개의 임상연구 결과를 종합해 분석한 결과 심혈관질환 환자군 또는 일반 환자군을 대상으로 한 이상지질혈증 관련 질환의 1차 또는 2차 예방 연구에서 low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C)의 감소가 뇌졸중의 위험성을 낮추는 것으로 나타났다(Lancet Neurol 2009;8:453-63). 이러한 연구 결과를 근거로 LDL-C 수치를 감소시킬 것을 권고한 가이드라인이 마련됐다. 2013년 미국심장학회/미국심장협회(American College of Cardiology/American Heart Association, ACC/AHA) 가이드라인에서는 구체적인 LDL-C 목표 수치가 없어졌다. 과거에는 LDL-C이 1% 감소하면 심혈관질환 위험성이 1% 감소하고 high density lipoprotein-cholesterol (HDL-C)이 1% 증가하면 심혈관질환 위험성이 3% 감소한다고 여겼지만 이러한 경향이 바뀌면서 구체적인 수치보다는 죽상동맥경화성 심혈관질환(atherosclerosis cardiovascular disease, ASCVD)의 예방 여부, 즉 결과에 더욱 초점이 맞춰졌다.
ACC/AHA 가이드라인에서는 스타틴 제제의 해택을 받을 것으로 생각되는 4개의 그룹을 제시했다. 1 그룹은 ASCVD 유병자, 2 그룹은 LDL-C 190 mg/dL 이상, 3그룹은 40~75세의 당뇨병 유병자이면서 LDL-C 수치가 70~189 mg/dL인 경우, 4 그룹은 당뇨병과 ASCVD가 없고 LDL-C 수치가 70~189 mg/dL인 40~75세 환자로 ASCVD 10년 위험률을 측정했을 때 7.5% 이상인 경우이다.
고강도 스타틴 제제에는 atorvastatin 40~80 mg, rosuvastatin 20~40 mg 등이 있으며 중강도 제제로는 atorvastatin 10~20 mg과 rosuvastatin 5~10 mg을 비롯한 기타 스타틴 제제를 사용하고 저강도 제제로는 simvastatin 10 mg, pravastatin 10~20 mg 등을 사용한다. 가이드라인은 1 그룹에서 75세 미만인 경우에는 고강도 제제를 사용하고 75세 초과인 경우에는 환자의 상태에 따라 결정하며 2 그룹에서 21세 이상이면 당뇨병 유무와 관계없이 고강도 제제를 사용할 것을 권장하고 있다. 또한 3 그룹은 ASCVD 위험성에 따라 중강도 또는 고강도 제제를 사용할 것을 권장하고 있다. 당뇨병 환자이면서 ASCVD 10년 위험률이 7.5% 이상인 경우에는 고강도 요법을 권고하며 그렇지 않은 경우에는 중강도 요법을 권고한다.
추가적인 고찰의 필요성
스타틴 제제가 심혈관질환의 위험성을 낮춘다는 사실 자체에는 이견이 없겠으나 이번 2013 ACC/AHA 가이드라인이 제시하는 스타틴 치료법이 과연 보편적으로 환자들에게 적용될 수 있는지에 대해서는 생각해보아야 한다.
1. 가이드라인이 언급하지 않은 환자
가이드라인에서는 당뇨병이 없고 40~75세 사이면서 LDL-C이 70~189 mg/dL이지만 ASCVD 10년 발생률이 5% 미만인 경우와 LDL-C＜190 mg/dL이면서 40세 미만 또는 75세 초과인 당뇨병 환자의 경우 환자의 상태에 따라 개별화해 치료하도록 권고하고 있다. 즉 LDL-C 수치가 160 mg/dL 이상인 경우, ASCVD 가족력이 있는 경우, high-sensitivity CRP (hs-CRP) 수치가 2 mg/L을 초과하는 경우, 관상동맥 칼슘 점수(coronary artery calcium score)가 300 이상인 경우 또는 발목상완지수(ankle-brachial index, ABI)가 0.9 미만인 경우 등을 확인해 스타틴 치료 여부를 결정할 수 있다. 하지만 가이드라인은 이러한 환자들에 대해 구체적인 치료방안을 언급하지 않았다.
2. 새로운 당뇨병 발병 위험
Pravastatin을 제외한 다른 스타틴 제제가 새로운 당뇨병의 발생을 증가시키고 기존 당뇨병 환자의 당화혈색소도 약간 높인다는 보고가 있으며 이는 특히 고용량 스타틴 제제에서 위험이 높다(Curr Med Res Opin 2008;24:1359-62, Circulation 2012;126:e282-4). 약물동력학적 특성을 살펴봤을 때 과거에는 친수성 약제의 경우 상대적인 위험성이 적을 것이라고 생각했으나 rosuvastatin은 친수성임에도 불구하고 당뇨병 발병의 위험을 높인다고 보고됐다. 반대로 pitavastatin은 친유성임에도 당뇨병 발병 위험을 증가시키지 않는 것으로 보고되고 있어서 스타틴 제제가 당뇨병을 발병시키는 기전에 대해서는 아직 명확하게 알지 못하는 부분이 많다고 할 수 있다. 따라서 당뇨 환자들에게 그러한 위험이 높은 고용량 스타틴을 권고하는데 조심스러운 점이 있으며 이에 대해서는 추가적인 연구 결과들이 필요하겠다.
3. 아시아인에 적합한 치료 용량
Treating to New Targets (TNT) 연구나 Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) 연구를 포함하여 지금까지의 대규모 스타틴 연구에서 아시아인이 차지하는 피험자는 5% 이내로 그 데이터는 매우 적다(N Engl J Med 2005;352:1425-35, N Engl J Med 2008;359:2195-207). 따라서 아시아인에게 고용량의 스타틴 제제를 사용하는 것이 과연 적절한지 생각해 볼 필요가 있다.
Lipid profile, plasma apolipoproteins, and risk of a first myocardial infarction among Asians (INTERHEART) 연구에서는 심근경색 여부와 관계 없이 각 군에서 아시아인이 비아시아인에 비해 LDL-C 수치가 평균 10 mg/dL 정도 더 낮은 것으로 나타났다. LDL-C 수치가 100 mg/dL 이하 또는 130 mg/dL 이하인 비율 또한 아시아인이 비 아시아인에 비해 더 낮았다(J Am Coll Cardiol 2009;53:244-53). 아시아인만을 대상으로 한 기타 여러 연구에서 아시아인에서는 비교적 적은 용량의 스타틴 제제로도 LDL-C 수치를 쉽게 감소시킬 수 있다는 결과가 나왔으며 따라서 아시아인에서는 저용량의 스타틴 제제로 치료를 시작해도 충분할 것이라는 의견이 제시됐다(Am J Cardiol 2007;99:410-4).
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) 연구에서는 atorvastatin이 치명적 또는 비치명적 뇌졸중의 2차 예방에 효과가 있다는 결과를 발표했다. 주요 결과로 atorvastatin 투여군에서 위약 투여군에 비해 치명적 또는 비치명적 뇌졸중의 발생이 16% 감소한 것으로 나타났다(N Engl J Med 2006;355:549-59). 하지만 환자 특성에 따른 하위분석에서 대혈관 죽상색전증 또는 심장색전증 환자의 경우 허혈성 뇌졸중 감소 효과가 36% 정도로 크게 나타났지만 소혈관질환(열공성 뇌경색) 및 출혈성 뇌졸중 등 나머지 환자군에서는 통계적으로 유의한 감소 효과가 없었다.
또한 열공성 뇌경색이거나 출혈성 뇌졸중 환자의 경우 스타틴 제제를 사용했을 때 출혈성 뇌졸중의 위험이 4~5배까지 높아졌다(Neurology 2008;70:2364-70). 즉 대혈관 죽상색전증 또는 심장색전증 환자의 뇌졸중 발병 감소율이 매우 커서 마치 atorvastatin이 전체 환자에 뇌졸중 감소 혜택을 미친 것처럼 나타난 것이다. 아시아인은 서양인에 비해 열공성 뇌경색이나 출혈성 뇌졸중 환자의 비율이 더 높다는 현실을 생각할 때 과연 아시아인에게 고용량의 스타틴 제제를 사용하는 것이 적합할지에 대해 생각해 볼 필요가 있다<그림 3>.
결론
당뇨병 환자에게 지질 프로파일의 개선은 ASCVD 예방에 매우 중요하다. 하지만 현재의 가이드라인에서 제시하는 스타틴 치료법이 모든 환자에게 최선일 수는 없다. 스타틴 제제에 대한 추가 연구를 비롯해 특히 아시아인을 대상으로 한 임상연구 결과가 더 요구되는 시점이다.
당뇨병 환자에서 스타틴 치료의 유효성은 상당 부분 입증됐지만 안전성에 대한 몇 가지 논쟁이 있었다. 스타틴 제제가 새로운 당뇨병의 발병 위험을 증가시킬 수 있다는 문제가 제기됐고 기존에 당뇨병이 있던 환자에게 스타틴 치료를 할 경우 혈당조절에 이상이 생길 가능성에 대한 우려의 목소리가 있었다. 2013년 미국심장학회/미국심장협회(American College of Cardiology/American Heart Association, ACC/AHA) 가이드라인에서는 스타틴 치료의 혜택이 이상반응을 상회하는 경우에 한해 적극적으로 스타틴 치료를 권고하고 있다. 새롭게 개정된 가이드라인에서 고려해야 할 임상적 쟁점에 대해 설명하고자 한다.
2013 ACC/AHA 가이드라인의 주요 특성
2013 ACC/AHC 가이드라인의 주요 특성은 5가지로 요약할 수 있다. 우선 스타틴 제제의 혜택이 분명한 환자군을 4가지 그룹으로 정리했고 당뇨병 유병자를 그 중 한 군으로 명시했다. 두 번째로는 죽상동맥경화성 심혈관질환(atherosclerosis cardiovascular disease, ASCVD) 예방의 중요성을 강조했다. 세 번째로는 스타틴 치료 외에 생활습관 교정도 매우 중요하게 언급했다. 네 번째는 low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) 목표 수치를 없앴다. 마지막으로 인종간의 차이가 있을 수 있다는 점을 언급했다. 즉 가이드라인의 근거가 되는 임상연구들이 주로 백인과 흑인에서 이뤄졌기 때문에 아시아인에서는 차이가 있을 수 있다는 것을 한계로 지적했다<그림 4>.
스타틴 치료의 문제점
개정된 가이드라인에서는 LDL-C의 구체적인 목표 수치를 명시하지 않았고 다만 스타틴 제제의 혜택이 분명할 것으로 보이는 4가지의 그룹에 대해서만 언급했기 때문에 향후 많은 환자가 스타틴 치료 대상자로 분류될 수 있어서 스타틴 제제의 과다투여 및 과다치료가 우려된다. 또한 건강한 사람도 스타틴 치료 대상자로 분류될 가능성이 있으며 당뇨병 환자의 경우 고용량의 스타틴에 노출될 위험이 있다. 기존 가이드라인에는 당뇨병이 심혈관질환과 동등한 위험성이 있다고 해석했으나 새로운 가이드라인에서는 심혈관질환이 있는 환자군을 더 상위의 개념으로 두고 있다. 따라서 당뇨병 유무와 관계없이 이미 심혈관질환이 있다면 고용량의 스타틴 투여가 권장되는 셈이다. 또한 40세 미만인 환자군 또는 약물상호작용이나 이상반응에 대해 고찰이 더 필요한 75세 이상의 환자군의 치료방법에 대해서는 명시하지 않았다.
가이드라인에서는 여러 가지 위험요인을 고려해 ASCVD 위험도를 예측할 수 있도록 했다. 예를 들어 ASCVD 위험도가 2.8%라면 고강도 스타틴 요법을 할 경우 50% 정도 심혈관질환 위험성을 줄일 수 있고 중강도 스타틴 요법을 할 경우 30%까지 감소할 수 있다. 만약 ASCVD 위험성이 10% 정도인 환자가 고강도 스타틴 요법을 통해 위험도를 5%까지 낮춘다면, ASCVD 위험도가 7.5% 미만이 되는 것이기 때문에 이런 환자가 고강도 스타틴 요법에 의해 혜택을 받은 경우에 속하게 된다.
미국당뇨병학회/미국심장학회(American Diabetes Association/American College of Cardiology, ADA/ACC) 가이드라인에서는 이미 심혈관질환이 있는 환자에서 2차 예방 목적으로 스타틴 치료를 하는 경우에 목표 수치를 LDL-C 70 mg/dL 또는 기저치의 30~40% 감소로 정해 중강도 스타틴 요법을 사용하도록 하고 있다. ADA/ACC 가이드라인에서는 저위험군의 치료 시점을 비교적 정확하게 제시하고 있지만 ACC/AHA 가이드라인에서는 저위험군, 심혈관질환이 없는 경우, 40세 미만 또는 75세 이상인 경우에 대해서는 치료 전략이 뚜렷하지 않다.
결론
2013 ACC/AHA 가이드라인은 상당히 많은 환자를 고용량 스타틴에 노출시킬 수 있다. 또한 ASCVD 위험도 예측 점수를 아시안에게 그대로 적용하기에는 무리가 있다. 따라서 국내 당뇨병 환자에게 2013 ACC/AHA 가이드라인을 어떻게 적용할지에 대한 고찰이 필요하다. 특히 저위험군에 맞는 치료 전략이 수립돼야 한다. 현재 스타틴 제제와 혈당조절에 대한 논쟁은 어느 정도 정리가 된 것으로 보인다. 하지만 향후 많은 환자가 고용량의 스타틴 제제를 사용하게 될 경우 발생할지도 모르는 위험성에 대해 추가적인 고민이 필요할 것이다. 특히 고강도 스타틴 요법에서 권고되는 약제가 atrovastatin과 rosuvastatin이기 때문에 새로운 당뇨병의 발병에 대한 우려를 접을 수 없다. 또한 현재 가이드라인에서는 심부전증, 혈액투석 환자에 대한 치료전략이 수립돼 있지 않지만 당뇨병 환자가 동반할 수 있는 여러 합병증을 고려해 보았을 때 좀 더 다양한 환자군에서의 치료전략을 마련하는 것이 필요해 보인다.
당뇨병 환자에서 스타틴 제제의 효용성
당뇨병 환자의 지질 프로파일을 개선하는데 있어 스타틴 제제가 거의 유일한 대안이라고 생각한다. 스타틴 제제는 환자의 당뇨병 유무와 관계 없이 심혈관질환의 위험성을 감소시킨다는 연구 결과가 있었다(Lancet 2003;361:2005-16). 또한 Treating to New Targets (TNT) 연구에서는 atorvastatin을 투여해 low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) 수치를 98 mg/dL로 조절한 경우보다 77 mg/dL로 조절한 경우 심혈관질환 발생률이 더 감소했다(Diabetes Care 2006;29:1220-6). 이러한 결과는 가이드라인에도 반영돼 당뇨병 환자의 LDL-C 목표 수치를 70 mg/dL로 정하게 됐다.
내피세포의 기능 회복
병태생리학적 기전에 있어 심장질환과 관련한 당뇨병의 가장 큰 특징은 내피세포 기능이 떨어진다는 것이다(Circulation 1993;88:2510-6). 이런 측면에서 스타틴 제제는 매우 큰 장점을 가지고 있다. In vitro 실험에서 30mM 정도의 고농도 포도당을 세포에 처리했을 때 nitric oxide의 수치가 감소한다는 연구결과가 있다. Nitric oxide의 수치가 감소한 상태에서 atrovastatin을 처리하면 농도 의존적으로 nitric oxide의 수치가 회복된다(Cardiovasc Res 2013;97:143-52). 임상적인 측면에서 보면 당뇨병에 의해 내피세포의 기능이 떨어진 환자에게 스타틴 제제를 투여해서 지질 프로파일의 개선과 함께 내피세포 기능의 회복도 기대해 볼 수 있다.
2차 약제의 사용
LDL-C 수치를 70 mg/dL 미만으로 유지하는 것이 심혈관질환의 예방에 효과적이며 심혈관질환이 있는 당뇨병 환자에서 스타틴 치료가 필요하다는 것은 잘 알려져 있다. 하지만 절반에 가까운 당뇨병 환자가 아직 LDL-C 100 mg/dL 미만에도 도달하지 못 하고 있어서 스타틴 제제만으로 목표 수치에 도달하는 것이 어렵지 않은가에 대한 의문이 있다. 따라서 2차 약제의 필요성에 대해 필요성이 제기됐다. 지질조절을 위해 2차 약제로 사용할 수 있는 것은 ezetimibe, fibrate, omega-3 fatty acid, nicotinic acid가 있다.
Ezetimibe; LDL-C 조절
당뇨병 환자를 대상으로 simvastatin 80 mg 단독요법군과 simvastatin 10 mg/ezetimibe 병용투여군으로 나눠 LDL-C 강하효과에 대한 11개 연구 결과를 메타분석 했을 때 병용투여 군에서 LDL-C 강하효과가 더 뛰어났다. 또한 LDL-C 목표 수치에 도달하지 못한 환자의 경우 ezetimibe 병용요법이 도움이 될 수 있는 것으로 나타났다(Ann Intern Med 2014;160:468-76). 혈압강하제의 경우 저용량 병용요법이 효과적이며 이상반응이 적다는 것이 정설로 받아들여지고 있다. 하지만 당뇨병 환자에 있어서 ezetimibe는 LDL-C 감소효과는 있으나 심혈관질환 발생 감소에는 큰 영향을 미치지 않는 것으로 보이며 내피세포에 대한 연구 결과 또한 아직 명확하지 않다. 따라서 스타틴 제제를 최대 용량으로 투여해도 LDL-C를 조절할 수 없는 경우에 추가로 ezetimibe를 사용할 수는 있겠으나 병용요법이 단독요법에 비해 우월하다고 단정지을 수 없다.
Fibrate; TG 조절
Triglyceride (TG) 수치가 높은 환자군은 스타틴 제제를 사용해도 심혈관질환 위험성이 계속 증가할 수 있다. 또한 TG 수치가 높은 스타틴 치료군은 TG 수치가 높지 않은 위약군과 거의 같은 정도의 심혈관질환 위험성을 보이기 때문에 TG의 조절은 꼭 필요하다. 2010년 발표된 Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus 연구에서는 simvastatin 단독투여군과 simvastatin/fibrate 병용투군에서 심혈관질환 발생률에 차이가 없었으나 하위군 분석에서는 TG 수치가 높고 high density lipoprotein-cholesterol (HDL-C)이 낮은 환자군에서 병용투여가 심혈관질환 발생률을 감소시키는 것으로 나타나 2차 치료제로서 fibrate가 효과적일 수 있음을 시사했다(N Engl J Med 29;362:1563-74).
Niacin; HDL-C 조절
HDL-C이 낮은 환자군에 대해 적극적으로 추천할 수 있는 약제는 아직 없다. HDL-C이 낮은 군이 높은 군에 비해 심혈관질환 위험성이 증가한다는 것은 확실하지만 niacin이 어떤 도움을 줄 수 있는지는 분명하지 않다. 2011년 AIM HIGH 연구 결과에서 스타틴과 niacin 병용투여군은 HDL-C이 35mg/dL에서 42mg/dL로 증가, TG는 30% 감소, LDL-C은 12 mg/dL 감소했지만 단독투여군에 비해 유의한 수치는 아니었다. 또한 당뇨병 환자에게 niacin을 사용할 경우 혈당이 증가하는 경향이 있어 niacin은 당뇨병 환자의 지질 치료제로 사용하기에는 부족함이 있다.
추가 약제 사용의 어려움
심장질환이 있는 당뇨병 환자의 문제점 중 하나는 복용하는 약제의 수가 많다는 것인데 스타틴 제제, 혈당강하제, 고혈압 제제 등을 포함해 아침 저녁으로 7~13개 정도의 약제를 복용하게 된다. 이상반응으로 발기부전이 있거나 우울증이 있으면 약제가 더 추가된다. 따라서 복용하는 약제를 수가 증가하는 것 자체가 환자에게 부담이 될 수 있기 때문에 확실한 근거가 없다면 추가약제를 사용하지 않는 것이 바람직하다.
[Discussion ]
권혁상 앞선 강의들에서는 다음과 같은 내용들이 토의사항으로 발제됐습니다. 우선 2013 ACC/AHA 가이드라인에서는 4개의 스타틴-혜택 그룹을 정의하고 있지만 40세 미만이나 75세 초과 환자의 경우 스타틴 치료를 어떻게 적용할 것인지가 배제돼 있다는 점이 지적됐습니다. 또한 새로운 가이드라인에 의해 스타틴 제제의 사용 증가가 예상되는 가운데 이로 인한 새로운 당뇨병 발생 가능성이 언급됐습니다. 인종간의 차이를 고려했을 때 아시아인에서 고용량의 스타틴 제제를 사용하는 것은 적절하지 않을 수 있으며 특히 출혈성 뇌졸중에 취약할 수 있다는 점이 지적됐습니다.
또한 2013 ACC/AHA 가이드라인을 따를 경우 고용량 스타틴 치료군에 포함되는 환자가 증가할 것이며 이에 따른 문제점이 제기됐고 당뇨병 유병자인 동시에 심부전이나 만성신부전증이 있는 경우의 지질 조절에 대해서 언급되지 않았다는 지적이 있었습니다. 마지막으로 스타틴 제제만으로 지질 조절이 되지 않는 경우 2차 약제를 추가할 때 ezetimibe는 LDL-C 감소 효과는 있지만 심혈관질환 위험성 감소 효과는 유의하지 않고, niacin의 HDL-C 증가 효과는 근거가 부족하며, fenofibrate는 TG 수치가 높고 HDL-C 수치가 낮은 환자군에서 심혈관질환 감소 효과가 있었다고 요약되었습니다.
김대중 고용량 스타틴 제제가 출혈성 뇌졸중의 위험 요인이 될 수 있다는 연구 결과는 지금도 여전히 유효한 것입니까??
허성혁 관련 연구가 1개 밖에 이뤄지지 않았다는 것이 큰 문제입니다. 과거에 일본에서 저콜레스테롤혈증이 출혈성 뇌졸중의 위험요인이 될 수 있다는 보고가 있었습니다. 뇌내출혈의 경우 주로 작은 혈관이 터져서 발생하고 지주막하출혈은 대혈관이 터져서 발생합니다. 뇌내출혈의 발생 위치에는 관통동맥(perforating artery)이 있는 뇌교(pons), 시상(thalamus), 기저핵(basal ganglia) 등이 있는데 그 위치가 열공성 뇌경색이 발생하는 위치와 일치합니다.
작은 혈관이 터지는 원인에 저콜레스테롤혈증이 관여한다는 의견이 많지만 아직 입증된 연구 결과가 부족합니다. 스타틴의 뇌졸중 이차예방에 대한 효과와 관련해서는 SPARCL 연구가 유일한데 이 연구에서는 스타틴 제제가 출혈성 뇌졸중 발병을 높이는 것이 통계적으로 유의하게 나타났습니다. 물론 뇌졸중 일차예방과 관련해서 대표적인 JUPITER 연구에서 rosuvastatin은 출혈성 뇌졸중 발생을 높이지 않았습니다.
김대중 일반적으로는 출혈성 뇌졸중의 위험을 높이지 않을 수 있겠으나 과거에 열공성 뇌경색이 있었던 환자라면 스타틴 제제의 사용이 주저될 것 같습니다.
허성혁 뇌경색 환자 중 죽상동맥경화증이 있는 환자는 1/3이 조금 안 되는 것 같습니다. 그래서 뇌졸중 환자의 70% 정도는 ASCVD가 아니므로 뇌졸중만으로는 스타틴 치료가 필요치 않다고 봅니다. 물론 관상동맥질환이나 당뇨병이 있으면 당연히 스타틴 제제를 사용하지만 저는 개인적으로 뇌경색 중 특히 열공성 뇌경색과 동반 질환으로 고혈압만 있는 경우는 사용하지 않습니다. 또한 일부 병원에서 SPARCL 연구를 토대로 뇌경색 이후 atorvastatin 80 mg을 계속 사용하다 전원오는 경우가 많은데 이때 LDL-C 수치가 매우 낮은 경우가 많고 LDL-C 수치가 40 mg/dL 아래로 감소하면 출혈성 뇌졸중 위험성이 높아진다는 보고도 있어서 ASCVD가 있는 경우에도 40~70 mg/dL 사이를 목표 수치로 고용량 스타틴을 감량하는 경향이 있습니다.
권혁상 출혈성 뇌졸중이 많은 것은 아시아인 전체의 경향입니까?
허성혁 네, 전체적인 경향입니다. 물론 국내에서는 1950년대 이후 꾸준히 허혈성 뇌졸중이 증가하고 출혈성 뇌졸중은 조금 감소하는 추세입니다.
권혁상 심장내과에서도 심혈관질환의 위험요인으로 혈압과 콜레스테롤 중에 혈압이 더 영향이 크다고 생각합니까?
이해영 네, 국내외 연구 결과를 바탕으로 했을 때 혈압을 가장 중요한 요인으로 보고 있습니다.
권혁상 ADA 가이드라인에서는 당뇨병과 심혈관질환의 위험성을 동등하게 보는데 반해 2013 ACC/AHA 가이드라인에서는 심혈관질환의 위험성을 더 상위에 두고 있습니다. 이에 대해 어떻게 보십니까?
이해영 40대 이하인 경우에는 동등하지 않다고 생각합니다. 심장질환이 발생한 경우에는 중등도와 관계 없이 고강도 스타틴 용법의 대상이 된다고 생각합니다.
김대중 40세 이하는 당뇨병 환자라 할지라도 심혈관질환 발생 위험이 낮기 때문에 논외일 것 같습니다. 대부분의 연구가 연령이 높은 사람을 대상으로 하고 있기 때문에 가이드라인에서도 40~75세의 환자에 대한 치료 지침을 제시하고 있습니다. 문제는 40세 이상의 당뇨병 환자에서 심혈관질환이 발병하지 않는 event free 기간일 때 예방을 목적으로 스타틴 치료를 시작해야 하는지 입니다. 예를 들면 환자의 나이가 45세이고 LDL-C가 100~130 mg/dL 정도이며 고혈압도 없고 흡연자도 아닌 경우가 고민입니다.
이해영 내분비내과에는 그런 환자의 비율이 어느 정도 입니까?
김대중 1/3 정도인 것 같습니다.
권혁상 스타틴 치료만으로 충분치 않은 당뇨병 환자에서 fenofibrate가 2차 약제로 유용하다고 생각합니다. LDL-C 수치는 100 mg/dL 정도로 잘 조절되지만 TG가 높고 HDL-C 수치가 낮은 경우 심혈관질환의 1차 예방을 목적으로 할 때 스타틴 제제를 더 강화해서 사용하는 것과 fenofibrate를 추가하는 것 중에 어떤 것이 좋을까요?
이해영 이미 스타틴 치료중이라면 fenofibrate를 추가하겠습니다. 고용량의 스타틴 제제를 사용할 경우 당뇨병 발생 위험이 있기 때문에 fenofibrate를 사용하는 것을 선호합니다.
권혁상 당뇨병 환자에게 스타틴 치료 시 당화혈색소에 미치는 영향에 대해 하위 분석을 한 연구 결과 atorvastatin 80 mg과 rosuvastatin 40 mg을 12주 동안 투여한 후 기저치에 비해 당화혈색소가 0.3% 증가했습니다. 많다고도 볼 수 있지만 식사조절을 조금만 잘못해도 그 정도의 수치는 증가할 수 있습니다. 따라서 당뇨병 환자에서 스타틴 제제를 증량해도 혈당조절에 큰 영향을 미치지는 않을 것이라고 생각되는 부분도 있습니다.
김대중 Fenofibrate가 심혈관질환에 미치는 혜택이 아직 확실하지 않다고 생각합니다.
허성혁 저는 TG가 아주 높지 않다면 omega-3 fatty acid를 우선 사용하기도 합니다. Fenofibrate보다 효과는 약하지만 일본 연구 중에 JELIS 연구라고 omega-3 fatty acid가 뇌졸중 이차예방에 효과적이라는 연구결과도 있어서요.
손장원 약제 추가에 앞서 두 가지를 생각해봐야 합니다. 먼저 생활습관을 더 교정할 수 있는지 확인해야 합니다. 두 번째로 가족형 고지혈증으로 TG가 높을 가능성이 있는지 살펴봐야 합니다. 이 두 가지를 먼저 확인한 후에 약제의 추가를 결정해야 하겠습니다.
권혁상 고강도 스타틴 요법에서 새로운 당뇨병이 유발될 가능성이 있다는 것에 대해 어떻게 생각하십니까?
손장원 2013년에 pravastatin과 다른 스타틴 제제를 비교한 연구가 발표됐습니다. Rosuvastatin과 atorvastatin 투여군에서는 이전 연구들처럼 당뇨병 발병이 증가했고 pravastatin 투여군에서는 증가하지 않았습니다.
권혁상 스타틴 제제의 당뇨병 유발 기전은 아직은 확실히 밝혀지지 않은 것 같습니다. 혈액투석 환자 및 심부전 환자에서 스타틴의 효과는 어떻게 보십니까?
이해영 2008~2009년 국내 10개 기관에서 허혈성 심부전 환자를 대상으로 pravastatin과 pitavastatin을 사용한 연구를 진행했는데 두 군 모두 심실강의 크기를 감소시켰습니다. 환자의 운동기능을 6분 걷기 검사로 평가했을 때는 저강도 스타틴 제제인 pravastatin이 더 좋은 평가를 받았습니다. 심부전 환자의 경우 LDL-C를 너무 낮추는 것은 좋지 않은 것으로 보입니다.
권혁상 혈액투석 환자의 경우 사망 원인이 대부분 감염이나 출혈 쪽이기 때문에 관점이 다른 것 같습니다.
김대중 가이드라인에 따르면 ASCVD 10년 위험성을 평가해서 고용량 또는 중용량의 스타틴 요법을 정하게 됩니다. 아시아인에서 고용량 스타틴 치료에 대해 어떻게 생각합니까?
권혁상 미국 임상내분비학회에서는 ASCVD 평가를 받아들일 수 없다고 공식적으로 발표했습니다. 또한 아시아인에게도 적합한지 여부는 확인되지 않았습니다.
이해영 기존의 Framingham 위험지수는 연령의 증가에 따른 위험도의 증가가 완만했지만 이번 ASCVD 위험성 평가 점수는 연령에 따라 위험도가 급격히 증가한다고 합니다. 국내에서도 그런 경향이 있는지는 확인해 볼 필요가 있을 것 같습니다.
권혁상 지금까지의 토의 내용을 정리하고자 합니다. 당뇨병 환자에서 심뇌혈관질환을 예방하기 위해서 스타틴 제제를 우선적으로 사용하는 것에는 이견이 없어 보입니다. 다만 최근 발표된 2013 ACC/AHA 가이드라인을 아시아인, 특히 국내 환자에게 그대로 적용해야 하는지에 대해서는 심도 있는 고찰이 필요해 보입니다. 일본의 경우 LDL-C 목표 수치를 100~120 mg/dL로 정했고 저용량의 스타틴 제제를 주로 사용합니다. 또한 출혈성 뇌졸중 및 심부전증에 대한 우려를 잠재우기 위해서는 국내 환자에 대한 연구 결과가 더 필요한 상황입니다. 스타틴 제제만으로 지질 프로파일의 개선이 충분치 않은 경우 2차 약제로서 fenofibrate가 부분적으로 효과가 있을 것으로 생각됩니다. 특히 fenofibrate는 당뇨병성 망막병증에 효과적이라는 보고가 있어 안과에서 많이 고려하는 것으로 보입니다.
정리·메디칼라이터부