유럽간학회(EASL)는 올해 C형간염 가이드라인을 대대적으로 수정했다. EASL 가이드라인은 도입 신약의 신속한 업데이트와 환자별 치료 옵션의 다양화를 최고 강점으로 내세워 관심을 받아왔다. 앞서 공개된 미국간학회(AASLD)의 C형간염 가이드라인과 달리 EASL 가이드라인은 아직 시장서 승인이 안된 다클라타스비르를 포함하고 있다는 게 대별점이다. 이는 지침이 발표될 당시 6개월 이내 승인이 예상되는 치료제만 적용시켰기 때문.

주목할 부분은 2011년 당시 유전자형 1형 HCV 감염 환자의 표준치료로 최근까지 쓰였던 보세프레비르 또는 텔라프레비르가 포함되는 3제 병용요법이 부작용 문제로 개정된 지침에서는 역할이 미미해졌다는 것이다. 1형 환자를 제외하고는 기존 페그인터페론 + 리바비린 치료로 충분히 질환이 조절되는 상황에서 새로 발표된 가이드라인 가운데 유전자형 1형을 위주로 눈에 띄는 변화를 소개한다.

유전자형 1형에 새로운 권고

EASL 가이드라인은 유전자형 1형 HCV 치료 부분에서 6개의 옵션을 제시해 선택의 폭을 넓혔다. 여기에 인터페론 + 리바비린을 병합한 치료와 인터페론을 제외한(인터페론 프리) 치료법 모두가 포함된다<그림 1>.

제시된 치료 옵션에는 비용적인 측면과 관계없이 페그인터페론(알파) + 리바비린 + 소포스부비르 3제 병용요법을 첫 번째 치료 옵션으로 권고하고 있다. 이는 치료에 실패한 경우 바이러스 내성 위험과 상관없이 인터페론을 기본으로 한 치료 옵션 가운데 가장 쉽고 강력한 효과를 나타냈기 때문이다.

리바비린의 추가여부에 따른 소포스부비르와 시메프레비르 병용요법(옵션 5)과 소포스부비르와 다클라타스비르의 병용요법(옵션 6)이 인터페론을 쓰지 않는 치료법 가운데 권고사항으로 새로이 게재돼 관심을 끌고 있다. 더불어 소포스부비르와 리바비린의 병용요법(옵션 4)은 유전자형 1형 환자의 차선책으로 기타 치료 옵션이 없을 때까지 보류해야 한다. AASLD의 가이드라인과 차이를 보이는 부분이지만 제시된 옵션들을 사용할 수 없는 경우 페그인터페론 + 리바비린 + 보세프레비르 혹은 텔라프레비르 3제 병용요법이 사용될 수는 있다.

한편 유전자형 2형 환자의 최상의 치료는 소포스부비르와 리바비린의 12주 병용요법으로 AASLD 가이드라인과 차이는 없다. 이 치료가 적용될 수 없는 상황에서는 기존 페그인터페론 + 리바비린 병용요법을 사용하면 된다<그림 2>.

미국 가이드라인과 비교
2014년 AASLD와 미국감염병학회가 발표한 가이드라인은 소포스부비르와 리바비린의 병용요법, 인터페론을 제외한 소포스부비르 + 시메프레비르 ± 리바비린, 소포스부비르 + 페그인터페론 + 리바비린 병용요법을 추천하고 있다. 특히 유전자형 1형 환자를 대상으로 인터페론 치료의 적합여부를 구분해 부합하는 경우 소포스부비르(하루 400mg)와 페그인터페론 + 리바비린을 12주간 병용투여한다. 인터페론 치료가 부적합한 환자는 리바비린을 가감해 소포스부비르(하루 400mg)와 시메프레비르(하루 150mg)를 12주간 병용투여하면 된다.

대안으로 유전자형 1b형 또는 Q80K이 검출되지 않은 1a형 환자 중 인터페론 치료에 적합한 경우는 시메프레비르(하루 150mg)를 12주간 투여하면서 페그인터페론 + 리바비린을 24주간 투여토록 하고 부적합한 환자는 소포스부비르(하루 400mg)와 리바비린을 24주간 사용하면 된다.

‘다클라타스비르’는?
여기서 유전자형 1형 C형간염 환자의 표준치료로 사용되는 소포스부비르와 시메프레비르는 앞서 발표된 AASLD 가이드라인과 동일하다. 차이는 유전자형 1형 환자 치료에 다클라타스비르가 추가된 것이다. 다클라타스비르는 NS5A 억제제로 강력한 항바이러스 효과와 함께 다양한 유전자형에 사용이 가능하고 1일 1회(60mg) 복용을 원칙으로 한다. 유의한 부작용 보고가 아직 없지만 약물 내성에 대한 유전장벽이 낮아 다른 NS3/4A나 페그인터페론 + 리바비린 또는 NS5B 억제제와 병용사용이 추천되고 있는 약물이다. 유전자형 1형 환자 대상 연구에서 페그인터페론 + 리바비린과 병용하는 3제요법으로 24~48주 치료 성적은 지속바이러스반응(SVR)이 90% 수준으로 나타났다. 더욱이 약물 내성에 있어 다른 경구용 약제와 중복되지 않기에 병용치료 시 효과가 증대된다는 연구가 있다.

개정된 표준치료, DAA로의 전환
초창기 개발된 단백분해효소 억제제 보세프레비르와 텔라프레비르를 1세대 DAA로 정의하지만, 단백분해효소 억제제, 중합효소 억제제에 있어 2세대부터는 명확한 구분이 없는 상황이다. 최근 미국과 유럽에서 발표된 가이드라인 변화는 소포스부비르를 기본으로 한 차세대 DAA 등장으로 인터페론을 제외한 DAA병용요법으로의 대대적인 변화를 예고하고 있다. 새로 도입된 제제들은 기존 24~48주 치료기간을 12~24주로 단축시키고 임상시험에서 단기치료 목표인 SVR 개선 측면에서도 효과를 입증했다. 이와 함께 인터페론 처방으로 인한 부작용이 없거나 발생비율을 낮추는 것으로 나타나고 있다. 

소포스부비르와 레디파스비르 고정용량 복합제(FDC)가 만성 C형간염 환자가 많은 일본인에게 효과적이라는 3상임상 결과가 나왔다. 동양인을 대상으로 검증했다는 점에서 의미가 크다.

길리어드 사이언스는 리바비린 투약 여부에 상관없이 소포스부비르와 레디파스비르 고정용량 복합제가 유
전자형 1형 만성 C형간염 환자들에서 효과적이라는 연구(GS-US-337-0113) 결과를 6월 15일 공개했다.
이번 연구에서는 341명의 유전자형 1형 만성 C형간염 환자들을 대상으로 소포스부비르 400mg과 레디파스비르 90mg 고정용량 복합제를 투여하고, 리바비린 추가 여부에 따른 12주 시점에서의 지속적 바이러스 반응률(SVR12) 차이를 관찰했다. 여기에는 치료경험이 없는 환자 166명과 표준치료전략 등 치료경험이 있는 175명이 포함됐다. 또 대상성 간경변 환자 76명도 포함됐다.

연구결과 치료경험이 없는 유전자형 1형 만성 C형간염 환자군에서는 소포스부비르와 레디파스비르 투여군의 SVR12가 100%로 나타났다(83/83명). 여기에 리바비린을 추가한 경우는 96%(83/80명)로 오히려 추가한 군의 SVR12가 더 낮았다. 치료경험이 있었던 유전자형 1형 만성 C형간염 환자들의 경우, 소포스부비르와 레디파스비르 투여군의 SVR12는 100%(88/88명)로 나타났으며, 리바비린 추가 시에도 100%(87/87명)였다. 그 외 대상성 간경변 환자들의 SVR12는 99%(75/86명)였다.

전체적으로 모든 환자의 SVR12는 99%(338/341명)로 치료경험 또는 리바비린 투약 유무에 상관없이 모든 환자들이 사실상 완치에 가까운 바이러스 억제 반응을 보였다. 이상반응은 대체로 안전한 것으로 관찰됐다. 하지만 리바비린을 투여하지 않은 군에서 이상반응 발생률이 적었다. 대표적으로 빈혈증의 경우 리바비린 추가투여군에서는 14%, 라비비린을 투여하지 않았을 경우는 2%로 관찰됐다.

이외 이상반응을 분석했을 때 소포스부비르와 레디파스비르 복합제군의 이상반응은 대부분 경증이었고 비인두염(28%), 두통(6%) 등이 빈번했다. 리바비린을 추가한 군에서는 빈혈과 더불어 비인두염(22%), 가려움증(8%), 발진(8%), 두통(8%), 구내염(6%), 구역(5%) 등이었다. 단 중증 이상반응으로 약물복용을 중단한 환자가 소포스부비르와 레디파스비르 복합제군에서는 없었던 반면 리바비린 추가군에서는 2명 있었다.

이와 관련 길리어드 연구개발부서의 수석 부사장인 Norbert Bischofberger 박사는 “이번 결과는 일본의 많은 HCV 환자들이 하나의 타블렛으로 안전하면서도 효과적으로 치료받을 수 있다는 것을 보여준다”고 말했다.

한편 길리어드는 올해 4월 2일 유전자형 2형 만성 C형간염 환자들을 대상으로 한 소포스부비르와 리바비린 병용요법의 3상임상 결과(TOP-LINE)를 공개한 바 있다.