대한간암학회와 국립암센터는 6월 14일 대한간학회 춘계학술대회에서 ‘2014 간세포암종 진료 가이드라인’을 발표했다.

국내 간암 관련 가이드라인은 2003년 처음 만들어졌는데, 2009년에 한 차례 개정된 이후 5년 만에 나온 것이다. 최근까지 발표된 517편의 논문을 검토하고 반영했다.

이를 통해 만들어진 새로운 가이드라인은 12항목에 46개 사항으로 이뤄져 있으며(새로운 권고, 개정된 권고), 각 사항은 임상적 근거에 따라 3개의 근거수준(A, B, C)과 2개의 권고수준(강함, 약함)으로 분류돼 있다.
예방, 진단, 병기, 암성통증의 약물치료, 치료 후 반응평가 및 추적 항목이 새롭게 추가됐고 절제술, 이식, 국소치료술, 색전술 및 기타 치료법, 체외 방사선 치료, 전신 항암요법, 선택적 항바이러스 치료 항목은 새로운 근거를 추가해 부분 개정됐다.

여러 가지 변화 중 핵심은 진단과 치료 영역으로, mUICC(2003년 일본 간암연구회에서 제안했던 제5판 UICC 병기를 일부 수정한 것) 병기에 따른 베스트 옵션과 차선 옵션을 처음 제시했다는 점에 의미를 둘 수 있다.

그 내용을 보면, 권고하고 있는 영상검사(역동적 조영증강 CT, 역동적 조영증강 MRI 또는 간세포특이조영제를 이용한 MRI)를 통해 2cm 이하인 단일 병변이고 VI(vascular 또는 bile duct invasion) 양성일 경우(mUICC 1단계) 베스트 옵션은 절제와 고주파 치료로 제시했으며 색전술과 PEI(에탄올주입술), EBRT(체외 방사선치료)는 차선책으로 뒀다.

이는 변병이 2cm 초과인 경우(mUICC2 단계)도 크게 다르지 않은데 다만 RFA의 경우 3cm 미만인 경우만 하도록 했다.

병변이 2cm 이하이고 VI 음성이지만 다중 병변인 경우(mUICC2 단계) 베스트 옵션을 DDLT(뇌사자 간이식), TACE, RFA로 차선 옵션을 절제, LDLT(생체간이식), PEI로 제시했지만 같은 기준에 VI가 양성이고 단일 병변인 경우(mUICC2 단계) TACE, EBRT, 소라페닙을 베스트 옵션으로 절제술은 차선 옵션으로 둬 조금 차이가 있다.

2cm 초과인 병변이 있고 다중 병변인 VI 음성인 환자(mUICC3 단계)를 위한 베스트 옵션은 TACE, LT(간이식), RFA로 제시했고 절제는 차선 옵션이다.

또 단일병변이고 2cm 초과이며 VI 양성인 경우(mUICC 3 단계) TACE, EBRT, 소라페닙이 베스트 옵션이며 절제술은 차선책이다. 다중 병변이 있지만 모두 2cm 이하인 경우(mUICC 3 단계) TACE와 소라페닙 치료가 유일한 치료법이다. 차선책은 제시하지 않았다.

사실상 수술이 불가능한 mUICC 4단계에 해당하는 환자들은 모두 소라페닙만 베스트 옵션으로 쓸 수 있도록 했다. 다만 차선 옵션은 다중병변이 있는 경우 TACE만 제시한 반면 림프구 전이 또는 다른 분위 전이가 있는 환자는 EBRT와 TACE 모두 할 수 있도록 했다.

아울러 개정된 항목 중 TACE 부분의 핵심은 약물미세방출구와 테크닉 부분이 들어간 점이다. 가이드라인은 TACE 시행 시 간손상을 최소화하기 위해서는 가능한 한 선택적으로 종양의 영양동맥에 시행돼야 한다고 명시함으로써 테크닉을 강조했다.

또 약물미세방출구 용어를 추가함으로써 약물미세방출구를 이용한 TACE는 고식적 TACE와 비교해 부작용은 적고 치료효과는 유사하다고 했다.

이번 연구를 발표한 국립암센터 박중원 박사(수석연구원)는 “이번 가이드라인은 간세포암종이 의심되거나 처음 진단받은 환자를 위한 지침서”라면서 “잔존암, 재발암에 대해서도 해법을 제시하기 위해 최근까지 진행되고 있는 STORM 연구의 결과를 막판까지 기다렸으나 실패했기 때문에 추가할 수 없었다”고 설명했다.
그럼에도 불구하고 이번 가이드라인은 가장 최근까지 나온 임상 연구와 문헌검색을 통해 나온 근거를 반영했고, 아울러 모든 내용을 망라하고 있어 간암을 진료하는 전문가, 전공의, 전임의들에게 실질적인 정보가 될 수 있을 것으로 내다봤다.

내용과 관련해서 그는 “진단 부분이 핵심이라고 할 수 있는데 간암에서 2cm 미만 병변크기에 따른 진단과 치료 논란은 아직도 진행 중이라서 신중하게 접근했다”면서 “그러나 1~2cm의 병변은 영상장비만 우수하면 별 문제가 없다. 그래서 불가피하게 토를 많이 달았다. 외국도 1cm 이상은 허용하고 있다”고 강조했다.
이어  “다만 1cm 이하는 아직도 논란이 많아 골치 아픈 영역”이라고 설명, “미국과 유럽은 허용을 하지 않고 있는 반면 아시안권에서는 허용하고 있다. 1cm 이하는 혈청 AFP가 정상범위 이상으로 지속적으로 상승하며, 영상검사에서 둘 이상의 암종 소견을 보이는 경우 확진할 수 있도록 하는 등 2009년도 제시한 내용보다 신중하게 했다”고 덧붙였다.

한편 이번 가이드라인은 영문판으로 번역돼 국제 논문에 게재될 것으로 알려졌다. 박중원 박사는 “간암 치료에서는 한국과 일본이 가장 선도적이라고 할 수 있어 이번 가이드라인은 국내 적용에 한계를 두지 않고 아시아 지역까지 확대할 수 있다”면서 “영문으로 번역하고 올해 12월까지는 국제 논문에 실을 예정”이라고 말했다.

덧붙여 “간암과 관련된 새로운 약제, 치료법이 나오고 유익하다고 판단되면 대한간학회와 국립암센터가 합심해 일부 또는 전체 재개정을 계획할 수도 있다”고 말했다.

2014 대한간암학회·국립암센터 간세포암종 진료 가이드라인 주요 권고안

예방(신설)
1. 간세포암종 발생을 예방하기 위해 모든 신생아(A1)와 고위험군(HBsAg 및 anti-HBs 음성)을 대상으로 B형간염 예방접종을 시행한다.(B1)
2. 간세포암종 발생을 예방하기 위해 개인 간 B형/C형간염바이러스 전염을 예방하고(A1) 알코올 남용을 피하며 비만, 당뇨와 같은 대사질환을 적절히 조절한다.
3. 만성 바이러스간염 환자에서의 간세포암종 발생을 예방하기 위한 항바이러스제 치료는 대한간학회의 만성 B형간염 및 만성 C형간염 진료 가이드라인을 따른다.(A1)
4. 만성 바이러스간염과 연관된 간세포암종의 근치적 치료 후 항바이러스제 치료는 간세포암종의 발생률을 감소시킬 수 있으므로 적절한 대상환자를 선택해 치료할 것을 추천한다.(B1)

진단(신설)
1. 간세포암종은 병리학적으로 진단하거나 간세포암종의 고위험군(B형간염바이러스 양성, C형간염바이러스 양성, 간경변증)에서는 임상적으로 진단할 수 있다.(A1)
2. 간세포암종의 고위험군에서 정기적 감시검사 중에 간세포암종이 의심되는 소견이 있으면 진단을 위해 역동적 조영증강 CT, 역동적 조영증강 MRI 또는 간세포특이조영제를 이용한 MRI를 시행한다.(B1)
3. 고위험군에서 초음파검사 등으로 확인된 1cm 이상의 간결절은 상기한 영상검사들 중 하나 혹은 둘 이상에서(1~2cm 결절의 경우 최상의 영상장비로 촬영한 최적의 전문 영상검사가 아닌 경우 둘 이상) 간세포암종에 합당한 소견이 있으면 간세포암종으로 진단할 수 있다. 간세포암종에 합당한 소견이란 간 실질과 비교해 동맥기 조영증강과 문맥 또는 지연기 조영감소를 보이는 경우를 말한다.(B1)
4. 고위험군 환자에서 초음파검사 등으로 확인된 1cm 미만의 간결절은 간염 활동성이 억제되고 있는 경우 혈청 AFP가 정상범위 이상 지속적으로 상승하며, 상기한 영상검사들 중 둘 이상에서 간세포암종에 합당한 소견을 보이는 경우 간세포암종으로 진단할 수 있다.(C1)
5. 만약 위 조건에 해당하지 않거나 간세포암종의 전형적인 소견을 보이지 않는 경우에는 생검을 통한 병리학적 진단을 고려한다. 고위험군에서 영상검사나 생검으로 확진할 수 없는 간결점은 종양표지자의 영상검사 등을 반복해 크기 변화와 종양표지자 증가 여부 등을 감시한다.(B1)
6. 간세포암종 환자에서 진단 및 치료 결정을 위한 영상검사 방사선 피폭량의 제한은 의학적으로 무의미하며 진단 및 추적을 위한 CT 검사는 필요하다.(C1)

병기(신설)
1. 본 가이드라인은 modified UICC 병기 체계를 기본으로 하며, BCLC 병기 체계를 보완적으로 사용한다.(B1)

간절제술(개정)
1. 문맥압항진증과 고빌리루빈혈증이 모두 없는 Child-Pugh 등급 A의 환자에서 간에 국한된 단일 간세포암종은 간절제술이 일차 치료법이다.(A1)
2. 경미한 문맥압항진증 또는 경미한 고빌리루빈혈증을 동반한 Child-Pugh 등급 A 및 상위  B등급의 간세포암종은 제한적 간절제술을 선택적으로 시행할 수 있다.(C1)
3. 간기능이 잘 보존되고 주혈관 침범이 없으며 간에 국한된 3개 이하의 간세포암종을 가진 환자에서는 간절제술을 고려할 수 있다.(C2)
4. 좌외축 구역과 전하방에 위치해 접근이 용이한 간세포암종은 복강경절제술을 고려할 수 있다.(B2)

간이식(개정)
1. 간세포암종 환자에서 절제술이 불가능하면서 영상학적 혈관침범과 원격전이가 없는 5cm 이하의 단일종과 또는 3cm 이하의 3개 이하의 종양(밀란척도)인 경우 뇌사자간이식이 일차 치료법이다.(A1)
2. 간이식에 적응이 되는 간세포암종 환자 중 이식시기를 예측하기 어려운 경우 국소치료법 또는 경동맥화학색전술 등을 먼저 시행하는 것이 추천된다.(B1)
3. 간이식 적응증을 벗어나는 간세포암종 환자에서 간이식을 목적으로 한 경동맥화학색전술 등에 의한 병기 감소를 고려해 볼 수도 있다.(C2)
4. 생체간이식은 뇌사자간이식을 대체할 수 있는 효과적인 치료법이다.(B1)
5. 다른 효과적 치료법을 적용할 수 없는 경우, 분명한 혈관침범이 없고 간외전이가 없는 간세포암종에서 간이식은 밀란척도 이상의 확대기준을 적응할 수도 있다.(C2)
6. 간절제술 이후 재발한 환자에서 구제 간이식의 적응증은 일차 간이식에서와 같다.(B1)

국소치료술(개정)
1. 고주파열치료술은 직경 3cm 이하의 단일 간세포암종에서 간절제술과 유사한 생존율을 기대할 수 있다.(A2)
2. 고주파열치료술은 종양괴사 효과나 생존율에서 에탄올주입술보다 우수하다.(A1) 다만 직경 2cm 이하의 간세포암종에서는 두 치료법의 결과가 유사하므로 고주파열치로술을 적용하기 어려운 경우 에탄올주입술을 시행할 수 있다.(A2)
3. 직경 3~5cm 간세포암종에 대해 수술적 치료를 적용하기 어려운 경우 고주파열치료술 단독치료에 비해 고주파열치료술과 경동맥화학색전술의 병행치료는 생존율을 증가시킨다.(A2)

경동맥화학색전술 및 기타 경동생 치료법(개정)
1. 간절제술, 간이식, 고주파열치료술 및 에탄올주입술을 적용하기 어려운 간세포암종 중 수행상태가 양호하고 주혈관침범이나 간외전이가 없을 때 경동맥화학색전술(TACE)이 추천된다.(A1)
2. TACE는 항암효과를 극대화하고 간손상을 최소화하기 위해 가능한 한 선택적으로 종양의 영양동맥에 시행되어야 한다.(B1)
3. 약물방출미세구를 이용한 TACE는 고식적 TACE와 비교해 전신 부작용은 적고 치료효과는 유사할 수 있다.(B2)
4. 간문맥침범이 있는 간세포암종 중 잔존 간기능이 좋고 간내 종양이 국소적인 경우 TACE를 시행할 수 있다.(B2)

체외 방사선 치료(개정)
1. 간세포암종 환자에서 체외 방사선치료는 간기능이 Child-Pugh 등급 A 또는 상위 B이고 전산화 방사선치료계획 시 30Gy 이상을 조사받는 간부피가 전체 간부피의 60% 이하인 경우 시행할 수 있다.(B1)
2. 간절제술, 간이식, 고주파열치료술, 에탄올주입술, 또는 경동맥화학색전술이 어려운 간세포암종에서 체외 방사선치료를 시행할 수 있다.(C1)
3. 경동맥화학색전술에 불완전한 반응을 보이고 1항의 선량-체적 기준을 만족하는 간세포암종에서 체외 방사선치료의 병행을 고려할 수 있다.(B2)
4. 간문맥 종양침범을 동반하고 1항의 선량-체적 기준을 만족하는 간세포암종에 체외 방사선치료를 시행할 수 있다.(C1)
5. 간세포암종의 원발암 및 전이암으로 인한 증상 완화목적을 위해 필요 시 체외 방사선치료를 시행한다.(B1)

전신 항암요법(개정)
1. Child-Pugh 등급 A의 간기능과 양호한 전신상태를 가진 간세포암종 환자에서 국소 림프절, 폐 등의 간외전이가 있는 경우, 또는 다른 치료법들에 반응하지 않고 암이 진행하는 경우 소라페닙 치료를 시행한다.(A1)
2. Child-Pugh 등급 A의 간기능과 양호한 전신상태를 가진 간세포암종 환자에서 간혈관침범이 있는 경우 소라페닙 치료를 시행할 수 있다.(A2)
3. Child-Pugh 등급 상위 B의 간기능과 양호한 전신상태를 가진 1항 및 2항 종양 조건의 간세포암종 환자에서 소라페닙 치료를 시행할 수 있다.(B1)
4. 소라페닙 치료에 실패한 진행성 간세포암종 환자에서 양호한 간기능과 좋은 전신상태를 갖고 있는 경우 세포독성 화학요법을 시행할 수 있다.(C1)
5. 근차적 간절제술 후 보조요법으로서 경동맥화학색전술이나 소라페닙, 세포독성 화학요법 등은 권장되지 않는다.(B1)

선제적 항바이러스제 치료(개정)
1. 세포독성 화학요법 혹은 면역억제요법 시행 전에 B형간염 표면항원에 대한 검사를 시행해야 한다.(A1)
2. B형간염바이러스 보유자에서 간세포암종 치료에 세포독성 화학요법을 하는 경우 B형간염바이러스의 재활성화를 예방하기 위해 선제적 항바이러스제 치료를 시행한다.(A1) 한편 경동맥화학색전술(B1), 간동맥주입 화학요법(C1), 간절제술(C1), 체외 방사선 치료(C1)을 하는 경우 재활성화 예방을 위해 선제적 항바이러스제 치료를 할 수 있다.
3. B형간염바이러스의 재활성화 환자에서 항바이러스제 선택은 대한간학회의 만성 B형간염 진료 가이드라인을 따른다.(A1)

암성 통증의 약물치료(신설)
1. 간세포암종에서 약물을 이용한 통증 조절은 기저 간질환을 고려한 신중한 접근이 요구되며 진통제 사용 시 기저 간기능에 따라 약물을 선택하고 용량과 투여 간격 조절을 고려한다.(C1)
2. 만성 간질환이 동반된 간세포암종 환자에서는 아세프아미노펜의 감량 투여를 고려하며(C1), 비스테로이드성 항염제(NSAID)의 사용은 매우 신중해야 한다.(B1)
3. 만성 간질환이 동반된 간세포암종 환자에서는 약물 대사와 간기능을 고려해 마약성 진통제의 선택 및 용량과 투여 간격 조절을 고려한다.(C1)

치료 후 반응평가 및 추적(신설)
1. 치료의 종양반응 평가를 위하여 치료 후 종양 크기 변화에 따른 RECIST 기준과 종양 생존 부위만을 고려한 mRECIST 기준을 병용한다.(B1)
2. 치료 후 완전 반응에 이른 경우 첫 2년 내에는 2~6개월 간격으로 역동적 조영증강 CT 또는 MRI 또는 간세포특이조영제를 이용한 MRI 및 혈청 종양표지자 검사 등을 통해 재발 여부를 확인하고, 그 이후에도 개별 환자에 따라 추적 검사 간격을 조정해 감시를 지속한다.(B1)