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급성 심근경색 혈전용해 치료 예후 '흡연자'가 더 좋아PCI 후 재협착증 발생률도 더 낮게 나타나
임세형 기자  |  shlim@monews.co.kr
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[0호] 승인 2014.07.29  06:35:25
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흡연은 심혈관질환 예방 및 관리전략에서 필수적으로 관리해야 하는 위험요소 중 하나다. 지난해 발표된 미국심장학회(ACC)·미국심장협회(AHA) 콜레스테롤 가이드라인에서 제시하고 있는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 10년 위험도 평가에서도 흡연은 연령, 성별, 인종, 총콜레스테롤, HDL-C, 혈압, 고혈압 치료여부와 함께 반드시 평가해야 할 요소로 꼽히고 있다.

이렇듯 심혈관질환에서 백해무익의 아이콘처럼 여겨지는 흡연이지만 일부 연구에서는 흡연의 긍정적인 단면들이 드러나고 있다. 그야말로 흡연의 역습이다. 흡연 패러독스(smoker's paradox)로 불리는 흡연의 긍정적인 단면은 최초 급성 심근경색 환자의 사망률에 대한 혜택에서 제기됐지만, 최근에는 혈소판에 대한 영향으로 옮겨와 논쟁이 진행 중이다. 이에 ACC는 흡연 패러독스를 지난해 혈소판 관련 주요 이슈 중 하나로 선정하기도 했다.

임상적 요소 보정 후에도 잔여 혜택

초기 흡연이 사망률에 혜택을 보인다는 흡연의 역설은 1968년 급성 심근경색 환자에서 흡연자의 사망률이 낮았다는 연구(Am J Public Health Nations Health 1968;58:1329)에서 처음 등장했다. 이는 최근까지도 논란이 되고 있는 부분으로 1995 European Heart Journal(1995;16:313)에 발표된 연구가 단적으로 보여주고 있다. 주요저자 이스라엘 텔아비브-소우라스키의료원 Barbash G. I. 박사는 급성 심근경색 환자들을 대상으로 혈전용해 치료를 시행한 결과 흡연자들에서 치료 예후가 더 좋았다고 보고했다.

여기에 하버드의대 David J. Cohen 교수팀은 2001 Circulation(2001;104:773)에 경피적관상동맥중재술(PCI)을 받은 환자들을 분석한 결과 후 혈관조영 재발협착증이 흡연자에서 낮게 나타났다는 연구를 발표, 흡연 패러독스에 대한 근거를 더했다.

이에 대해  그리스 히포크라테스병원 Andrikopoulos George K. 박사는 Hellenic 연구의 급성 심근경색 환자 7433명을 분석한 연구(European Heart Journal 2001;22:776)를 통해 이를 반박하기도 했다. 그는 관련 요소들을 보정하지 않은 상태에서 사망률을 분석했을 때 흡연자들은 7.4%, 비흡연자는 14.5%로 차이를 보였지만, 흡연자의 연령대가 예후 정도에 영향을 미쳤고, 당뇨병 유병기간, 고혈압 등 예후에 영향을 줄 수 있는 임상적 변수들을 보정한 후 분석했을 때 상대위험도는 12%로 초기 예후에서는 유의한 차이를 보이지 않았다고 강조했다.

하지만 노르웨이 베스트폴드병원트러스트 Erlend Aune 박사는 2011년 전체분석 연구(BMC Medicine 2011;9:97)를 통해 여전히 일부 연구에서는 다변량 분석을 시행해도 흡연이 잔여생존율에 영향을 미친다는 결과를 제시하고 있고, 급성 심근경색을 대상으로 한 1개의 관찰연구, 3개의 등록사업 연구, 2개의 무작위 대조군 임상을 분석한 결과 흡연 패러독스가 나타났다고 밝혔다.

흡연 패러독스가 처음 제시된 이후 관련된 많은 연구들이 발표되고 있지만 여전히 이의 원인과 실존 여부에 대해서는 컨센서스가 이뤄져있지 않은 상황이다.

이런 가운데 최근에는 심장발작 후 경도 저체온요법를 시행한 환자들에서도 흡연 패러독스가 나타난다는 연구가 발표됐다(Resuscitation 2014;85:99). 미국 밴더빌트대학의료원 Jeremy S. Pollock 교수팀은 2007 5~2012 1월 심장발작으로 저체온요법을 받은 환자 188명을 대상으로 흡연 경험에 따른 신경학적 예후가 좋은 상태로의 퇴원율을 비교했다.

그 결과 흡연 경력군은 50%, 비흡연군은 28%로 유의한 차이를 보였다. 여기에 연령, CPR, 저체온요법을 받은 시기 등을 보정했을 때도 흡연 경력이 신경학적 예후를 보존한 상태에서의 퇴원율을 3.54배 높인 것으로 나타났다. 연구팀은 흡연이 낮은 수준의 저산소증을 조직단계에서 야기하게 되고 이로 인해 급성 저산소증으로 인한 손상에 대해 내구성을 높이는 허혈 상태(ischemic conditioning)가 결과적으로 긍정적인 영향을 미친 것이라고 설명했다.

흡연 패러독스에 대비되는 연구결과도 꾸준히 발표되고 있다. 최근에는 미국 듀크임상연구소 Lan Shen 박사팀이 CRUSADE 등록사업 연구에서 고령 ST분절상승 심근경색 환자들을 분석한 연구(American Heart Journal 2013;166:1056)를 발표, 흡연이 사망 위험도를 높였고, 금연이 장기적으로 혜택을 준다는 연구를 발표했다. 그는 흡연·흡연경력군 4876명과 비흡연군 33752명을 비교했다. 흡연군은 더 젊었고 남성이 많았으며 원내에서 재관류술을 받은 이들도 많았다. 하지만 고혈압, 당뇨병, 신장기능부전인 환자들은 많지 않았다.

사망률 평가에서 30일째 사망률은 흡연군 53%, 비흡연군 55%로 차이가 없었고, 장기간 사망률 분석에서는 오히려 흡연군의 사망 위험도가 28% 높았고 모든 원인으로 인한 재입원 위험도는 13%, 심근경색 재발생 위험도도 23% 높았다.

흡연 패러독스 국내에서도 확인

 국내 환자들을 대상으로 흡연 패러독스를 확인한 연구도 있다. 전남의대 정명호 교수(전남대병원 순환기내과)는 지난해 NICOTINE & TOBACCO RESEARCH(2013;15:1230)에 국내 KAMIR/KorMI 등록사업연구를 분석한 결과를 발표했다.

급성 심근경색 환자 29199명을 흡연자 1251, 비흡연자 14006명으로 분류해 사망률을 비교한 것으로 사망률 평가에서 흡연군은 5.4%, 비흡연군은 9.9%로 흡연군의 위험도가 48% 적은 것으로 나타났다.

또 다변량 분석 후에도 흡연군에서 사망 위험도가 15% 낮은 것으로 나타나, 연구팀은 "국내 급성 심근경색 환자의 1년째 모든 원인으로 인한 사망률에 흡연이 혜택을 보였다"고 정리했다.


 
흡연자 항혈소판 치료 성적클로피도그렐보다 신규 경구용 항혈소판제가 우수

 이런 상황에서 새로운 경구용 항혈소판제제인 프라수그렐과 티카그렐러가 등장하면서 이들 약물에서의 흡연의 영향에도 자연스레 시선이 모이고 있다. 우선 프라수그렐에 대해서는 지난해 미국심장학회(ACC) 연례학술대회에서 주요 연구인 TRILOGY ACS 하위분석 연구가 발표된 바 있다.

TRILOGY ACS 연구(NEJM 2012;367:1297)는 재관류술을 받지 않은 급성관상동맥증후군 환자를 대상으로 프라수그렐과 클로피도그렐의 효과를 비교한 연구로, 불안정 협심증이나 비ST분절상승 심근경색에서 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중 발생률에서 유의한 차이를 보이지 못한 바 있다.

하지만 네덜란드 알크마르의료원 J. H. Cornel 박사팀이 발표한 연구에서는 흡연에 따른 치료효과가 클로피도그렐복용군보다 프라수그렐복용군에서 유의하게 높은 것으로 나타났다.

30개월째 예후평가에서 흡연자의 심혈관질환, 심근경색, 뇌졸중 발생률은 프라수그렐 복용군에서 11.7%, 클로피도그렐 복용군에서 20.8%로 나타났다. 하지만 비흡연군에서는 차이가 없었다.

티카그렐러에 대한 흡연의 영향은 PLATO 하위분석 연구에서 제시됐다. PLATO 연구(NEJM 2009;361:1045)는 급성관상동맥증후군 환자에서 티카그렐러와 클로피도그렐을 비교한 연구로, 티카그렐러가 혈관성 사망, 심근경색, 뇌졸중 발생률을 감소시켰다는 결과를 보였다. 이번 하위분석 연구(JACC 2012;59:E495)에서는 흡연 경력이 미치는 영향을 평가했다.

분석결과 흡연이 ST분절 상승 급성관상동맥증후군 발생률을 높였고, 스텐트 혈전증 위험도도 44% 증가시킨 것으로 나타났다. 그리고 흡연은 티카그렐러의 혈관성 사망, 심근경색, 뇌졸중, 스텐트 혈전증 감소효과에 영향을 주지 않았다.

하지만 미국 브리검여성병원 Joshua J. Gagne 교수팀의 메타분석 연구(BMJ 2013;347:f5307)에서 프라수그렐 + 아스피린 vs 클로피도그렐 + 아스피린, 티카그렐러 + 아스피린 vs 클로피도그렐 + 아스피린을 분석한 결과 흡연군에서 프라수그렐은 클로피도그렐 대비 1차 종료점 위험도를 상대적으로 29% 감소시켰고, 티카그렐러는 클로피도그렐 대비 27%를 감소시켰다.

비흡연자에서는 각각 8%, 11%로 효과가 적은 것으로 나타났지만, 간접비교에서 프라수그렐과 티카그렐러는 클로피도그렐 임상에서 1차 종료점 위험도를 각각 15%, 18% 낮춘 것으로 나타났다.

대사단계의 영향 원인으로 지목

BMJ에 메타분석 연구를 발표한 미국 브리검여성병원 Joshua J. Gagne 교수는 흡연이 클로피도그렐에는 영향을 미치고, 프라수그렐·티카그렐러에는 영향을 주지 않는 원인으로 작용 기전에서의 차이를 제시했다.

그는 "흡연이 항혈소판제제의 활성도를 강화시키는 기전은 명확하게 밝혀지지 않았다"고 전제하며, "클로피도그렐은 두 단계에 걸쳐서 대사되고 흡연은 이 중 첫 번째 단계에 영향을 미치는 P450 동형효소 1A2를 유발한다"고 말했다.

이에 비해 "프라수그렐의 경우 활성화 과정이 덜 복잡해 CYP1A2를 거치지 않는 것으로 알려져 있고, 티카그렐러는 대사단계에서 CYP1A2에 거의 영향을 받지 않는 것으로 나타나고 있다"며 차이가 나는 이유를 설명했다.

여기에 더해 "클로피도그렐의 두 번째 대사에 영향을 미치는 CYP3A4 효소는 이론적으로 3개의 제제 모두에 영향을 주는 것으로 알려져 있고, 최근에는 흡연이 CYP3A4의 발현도 유도하는 것으로 나타났다"며 잠재적인 영향이 있을 수도 있다는 점을 시사했다.

한편, Gagne 교수는 흡연이 출혈 위험도에 미치는 영향에도 신경을 써야 한다고 제언했다. 그는 "CHARISMA 연구에서는 흡연 환자군 하위분석 결과 클로피도그렐군이 대조군에 비해 출혈 사건율이 높았다"고 말했다. 비흡연군에서는 31%, 흡연 경력군에서는 43%로 나타났다.

"TRILOGY ACS 연구에서는 관상동맥우회로술을 받지 않은 환자 중 프라수그렐군의 주요출혈 위험도가 클로피도그렐군에 비해 흡연 또는 흡연 경력군에서 72%, 비흡연군에서는 18% 높였고, PLATO 연구에서는 흡연 환자 중 티카그렐러군의 출혈 위험도가 클로피도그렐군에 비해 18% 높았던 반면 흡연 경력군 또는 비흡연군에서는 4%로 나타났다"며 흡연과 출혈위험도에서의 연관성, 나아가서 흡연에 따른 약물 용량간의 상관관계에 대한 연구도 필요하다고 말했다.

흡연, 심혈관 위험·항혈소판치료 효과 모두 높여
- 클로피도그렐, 흡연자에서 주요 유해심혈관사건 위험도 감소
- 흡연경력군 출혈위험 43%·비흡연군 31%…위험도 증가는 분명

급성 심근경색 환자의 사망 위험도에 대한 혜택과 함께 클로피도그렐의 대사에 미치는 영향도 또 다른 흡연 패러독스로 논의되고 있다. 특히 클로피도그렐이 가장 널리 사용되고 있는 항혈소판제제인 만큼 혈소판에 대한 흡연 패러독스를 확인하기 위한 연구들은 클로피도그렐 관련 임상시험들을 대상으로 하고 있다.

미국 사이나이의료원 Bliden KP 박사팀이 Journal of American College of Cardiology(2008;52:531)에 발표한 연구는 흡연과 혈소판 억제 효과에 대한 논란의 근간을 보여주고 있다.

연구에서 Bliden 박사는 "클로피도그렐은 CYP1A2를 포함한 P450(CYP) 효소에 의해 대사적으로 활성화되고, 흡연은 CYP1A2를 유도해 클로피도그렐의 활성화를 강화시킨다"고 설명했다. 즉 흡연이 위험도도 높여주지만, 클로피도그렐 치료를 시행할 경우 효과를 높여준다는 것이다.

CAPRIE 연구 하위분석

최근에는 클로피도그렐의 혈소판 억제 효과에 흡연이 미치는 영향을 평가한 연구 중 CAPRIE 연구(Lancet 1996;348:1329)가 화두가 됐다. 이 연구에서는 죽상동맥경화성 환자 19184명을 대상으로 아스피린과 클로피도그렐의 효과를 비교했다. 

CAPRIE 연구의 하위분석이 올해 4월 초에 진행된 미국심장학회(ACC) 연례학술대회에서 모습을 보였다. 연구를 발표한 미국 플로리다의대 Fabiana Rollini 교수는 "CAPRIE 연구에서는 클로피도그렐 단독요법의 효과가 흡연자에서 더 높게 나타났다"며 연구의 배경을 밝혔다.

연구에서는 죽상동맥경화성 질환 환자 중 아스피린(81mg/day)으로 치료받고 있는 60여 명을 흡연 정도에 따라 구분했다. 비흡연자, 가벼운 흡연자, 중증 흡연자로 구분했고, 7일 동안 클로피도그렐(75mg/day)로 전환해 투여했다.

약물역동학 평가는 ASPI(arachidonic acid), ADP-PGE1(adenosine diphosphate with prostaglandin E1), COLL(collagen), TRAP(thrombin receptor-activating peptide) 등으로 시행했고, 평가시기는 약물요법 전환 전후였다.

그 결과 ADP-PGE1. TRAP로 혈소판 반응도를 평가했을 때 중증 흡연자에서는 유의하게 낮게 나타났다. ASPI로 평가했을 때는 반대의 효과가 관찰됐고 COLL 검사에서는 중립적인 결과가 나타났지만, 연구팀은 "죽상동맥경화성 질환이 있는 중증 흡연자에서 클로피도그렐은 혈소판 억제 효과를 높였고, 이는 약물역동학적으로 흡연자들에서 클로피도그렐의 허혈성 혜택이 강화된다는 점을 뒷받침해주고 있다"고 정리했다.

이와 함께 최근 JACC(2014;63:769)에도 또 다른 CAPRIE 하위분석 연구가 발표됐다. 미국 플로리다잭슨빌의대 Jose L. Ferreiro 교수는 흡연이 임상적 예후에 미치는 영향을 평가했다. 흡연군(5688)과 비흡연군(4135)으로 분류해 허혈성 사건 위험도를 평가한 결과 흡연군은 비흡연군에 비해 위험도가 24% 높았고, 흡연 병력군(9381)보다 32% 높았다. 하지만 클로피도그렐은 흡연자들의 허혈성 사건 위험도를 24% 감소시켰다. 단 흡연 병력자, 비흡연자에서 추가적인 혜택은 없었다.

이에 Ferreiro 교수는 "클로피도그렐은 흡연자들에서 심근경색, 혈관성 사망, 모든 원인으로 인한 사망 위험도를 감소시켰고, 출혈 사건은 늘어나지 않았다"고 정리했다.

관련연구 메타분석에서도 확인

CAPRIE 하위분석 연구의 내용들은 클로피도그렐 관련 연구들을 종합적으로 메타분석한 결과에서도 동일하게 나타났다. 중국 연구팀은 지난해 ACC 연례학술대회에서 클로피도그렐에 관련된 주요 연구들을 메타분석해 흡연의 영향력을 평가했다.

7개 임상시험, 13개 연구소 연구에서 자료를 수집했고, 최종적으로 5개 임상시험, 12개 연구소 연구에서 각각 49443, 6799명을 추려서 심혈관사망, 비치명적인 심근경색, 비치명적인 뇌졸중을 평가한 MACE, 클로피도그렐 혈소판 반응도 등에 대해서도 흡연의 영향을 평가했다.

분석결과 7개 임상시험 중 5개 임상시험에서 클로피도그렐은 흡연자에서만 MACE 위험도를 낮춘 것으로 나타났다. MACE 위험도 감소폭은 아스피린이나 위약군보다 30%가량 컸다. 반대로 비흡연자에서는 7% 정도로 큰 차이를 보이지 않았다. 13개 연구소 연구 중 8개 연구에서 비흡연자 대비 흡연자의 클로피도그렐 약물역동학적 효과가 커진다고 보고했고, 클로피도그렐의 혈소판 반응도의 차이도 적은 것으로 나타났다.

이와 함께 미국 브리검여성병원 Joshua J. Gagne 교수팀의 메타분석 연구(BMJ. 2013;347:f5307)에서도 같은 맥락이 보였다. 연구팀은 클로피도그렐 vs 아스피린 연구 1, 클로피도그렐 + 아스피린 vs 아스피린 연구 4, 2배 용량 클로피도그렐 vs 표준용량 클로피도그렐 연구 1개를 대상으로 분석했다.

이들 연구 전체 참가자는 74489명이었고, 이 중 흡연자는 21717명이었다. 클로피도그렐 복용군은 흡연자들은 심혈관사건, 심근경색, 뇌졸중 등 1차 종료점 위험도가 25% 감소했지만 비흡연군에서는 8% 감소에 그쳤다.

 

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