소문난 잔치에 먹을 것 없다지만 올해 미국임상종양학회(ASCO) 학술대회는 기대 이상이었다. 50주년이라는 명성에 걸맞게 학회가 진행된 5일간 유방암, 폐암, 대장암 등 고형암에서부터 혈액암, 희귀암에 이르기까지 암종별로 다양한 항암신약 데이터가 대거 발표됐다.

최근 항암치료의 트렌드에 맞춰 표적치료제와 면역요법에 대한 임상 결과가 주를 이뤘고, 대회 첫날에는 치료율 개선으로 인한 암생존자에 대한 관심을 반영하듯 말기암 치료 및 암환자의 삶의 질 향상을 위한 연구들이 소개돼 주목을 받았다.

진행성 비소세포폐암(NSCLC)이나 저항성·재발성 만성림프구성백혈병(CLL), 분화갑상선암 등 난치암에 대한 표적치료제의 가능성도 시사됐으며, 대회 마지막날에는 이필리무맙을 필두로 항PD-1 항체인 MK-3475와 T세포 입양치료 등 다양한 면역치료전략이 제시됐다.

Late Breaking 데이터를 중심으로 임상현장에서 주목할 만한 이슈들을 암종별로 살펴봤다.

■ 유방암 "내분비요법부터 표적치료제까지 유형별 전략 제시"

유방암은 이번 학회의 주전격이라 해도 과언이 아니다.

학술대회가 공식적으로 시작되기 한달 전부터 HER2 양성 유방암의 치료가이드라인을 발표한 데 이어<본지 보도 기사보기> 대회 3일 전에는 호르몬수용체(HR) 양성 유방암 환자에서 타목시펜 복용기간을 기존 5년에서 10년으로 연장하라는 내용의 개정안을 공개했다.

원인 유전자 및 세부유형이 가장 잘 알려져 있는 대표적 암인 만큼 최신 임상 결과들을 토대로 유형별 치료전략이 상세히 제시됐다.

△타목시펜 최대 10년까지 복용 권고

최근 발표된 유방암 환자의 보조내분비요법에 대한 개정 가이드라인(Journal of Clinical Oncology 온라인판 2014년 5월 27일자)에서는 HR 양성 유방암 환자에서 폐경 상태에 관계없이 타목시펜을 최대 10년간 복용하도록 권고했다.

기존 가이드라인에서 타목시펜 또는 아로마타제 억제제(AI) 치료기간을 5년으로 제한한 것과는 대조적으로 HR 양성으로 진단된 후 첫 5년간은 타목시펜 치료를 시행하되 5년 후부터 타목시펜 또는 AI를 사용하도록 했다. 다만 폐경 전이거나 이행기, 폐경 여부가 불확실한 여성 환자에게는 AI가 권고되지 않으며, 타목시펜만을 복용해야 한다고 제한했다(근거수준: 상, 권고수준: 강함).

이번 개정안은 지난해 발표됐던 2개의 대규모 무작위대조연구(RCT)에 근거한 것으로, ATLAS 연구에서는 에스트로겐수용체(ER) 양성인 여성 유방암 환자를 추적했을 때 타목시펜 10년 복용군에서 5년 복용군 대비 유방암 재발 및 사망률이 유의하게 감소한 것으로 확인됐다. 이러한 효과는 특히 추적기간이 10년을 넘어서는 시점부터 극대화 되는 양상을 보였는데, 5~9년까지 관찰 결과에서 재발 위험이 10%, 사망률이 3% 낮아진 데 반해 9년 이후에는 각각 25%, 29%까지 감소한 것으로 나타났다.

이후 영국에서 진행된 aTTom 연구에서도 비슷한 결과가 나왔다. 여성 유방암 환자 7000여 명을 대상으로 추적 관찰했을 때 5~9년까지는 타목시펜복용기간에 따른 차이가 거의 없었는데, 20년째 이후부터 타목시펜 10년 복용군에서 5년 복용군에 비해 유방암 사망률이 25% 감소했다.

다만 두 연구 모두 타목시펜 10년 복용군에서 자궁내막암 발생건수가 증가함에 따라 이에 대한 안전성 문제가 제기됐는데, 자궁내막암으로 인한 사망률 증가보다 유방암 사망률 감소 혜택이 월등히 높게 나타남에 따라 타목시펜 10년 복용을 지지하는 쪽으로 결론이 도출됐다.

한편 ASCO 패널 공동위원장을 맡고 있는 미시간의대 Jennifer Griggs 교수는 "HR 양성 유방암 환자에게 보조내분비요법을 10년까지 시행했을 때 발생 가능한 이상반응에 대해서도 충분한 설명이 필요하다"며 "유방암 치료과정에서의 많은 결정사항과 마찬가지로 임상의들이 치료 혜택과 잠재적인 위험에 대해 환자들과 상세히 논의해야 한다"고 강조했다.

△엑스메스탄, 재발 위험 감소시켜

HR 양성 유방암 환자에 대해서는 아로타제 억제제(AI)의 대표주자에 해당하는 엑스메스탄과 타목시펜을 비교한 연구 결과도 나왔다. 

대회 3일차인 6월 1일 Plenary Session에서는 국제유방암연구그룹(IBCSG)이 주도한 2가지 3상임상의 조인트 분석 결과가 발표됐는데, 엑스메스탄이 타목시펜에 비해 폐경 전 HR 양성 유방암 환자의 재발 위험을 줄이는 데 효과적인 것으로 나타났다.

연구팀은 TEXT 연구와 SOFT 연구에 참여한 폐경기 HR 양성 조기 유방암 환자 5738명을 대상으로 침습적 재발, 이차암 발생, 사망 등으로 정의되는 무병생존율(DFS)을 평가했다. 연구에 참여한 환자들은 난소기능억제제와 함께 엑스메스탄 또는 타목시펜을 투여받았다.

평균 5.7년의 추적기간 동안 질병발생건수는 총 514건(11%)으로 확인됐는데, 치료약제별로는 엑스메스탄군에서 DFS가 28% 감소한 것으로 나타나 타목시펜군 대비 유의한 혜택을 입증했다(HR=0.72; 95% CI, 0.60-0.86). 다만 유방암 재발(HR=0.66; 95% CI, 0.55-0.80) 및 원격전이가 발생하지 않은 기간(HR=0.78, 95% CI, 0.62-0.97)은 두 군간 유사했다.

연구팀은 "호르몬 수용체 양성 유방암을 가진 폐경 여성에서 엑스메스탄이 타목시펜보다 더 재발 위험성이 낮았다"면서 "이번 연구가 많이 사용되고 있는 아로마타제 억제제들의 선택에 도움을 줄 수 있는 중요한 연구가 될 수 있다"고 말했다.

△졸레드론산 투여간격 3개월로 연장

골전이가 발생한 유방암 환자의 치료에서 졸레드론산 투여간격을 3개월까지 연장해도 좋다는 새로운 주장이 나왔다.

6월 2일 Oral Abstract Session에서는 1년 이상 비스포스네이트 정맥주사제를 투여받은 유방암 골전이 환자를 대상으로 졸레드론산 4주 1회 요법과 12주 1회 요법을 비교한 OPTIMIZE-2 연구 결과가 공개됐다.

졸레드론산이 골절, 척수압박 등 골전이의 합병증 발생을 줄이는 데 효과적인 것으로 밝혀짐에 따라 골전이 진단 후 첫 1년 동안 졸레드론산 4㎎을 3~4주 간격으로 투여하는 것이 표준요법으로 사용돼 왔는데, 1년 이후 치료 스케줄에 대해서는 명확한 근거가 확립되지 않은 실정이었다.

텍사스의대 Gabriel N. Hortobagyi 교수팀(미국 MD앤더슨암센터)은 골전이 발생 후 졸레드론산 또는 팔미드론산을 9도스 이상 투여받은 여성 유방암 환자 403명을 졸레드론산 4주 1회 투여군과 12주 1회 투여군으로 나눠 골관련질환(SRE) 발생률을 비교했다.

평균 11.9개월 동안 추적한 결과 SRE 발생률은 4주 1회군에서 22.0%, 12주 1회군에서 23.2%로 유사했다(p=0.724). SRE 발생까지의 기간과 골관련 사망률(SMR), 베이스라인 대비 골교체 지표 및 치료관련 이상반응(TEAE)도 두 군간 유의한 차이가 없었다. 턱뼈의 괴사는 4주 1회군에서 2건(1.0%), 12주 1회군에서는 발생하지 않았으며, 만성신기능장애는 각각 7.9%와 9.6%로 보고됐다.

한편 Hortobagyi 교수는 "이번 연구를 통해 골전이 유방암 환자에서 1년 이후부터는 졸레드론산 투여간격을 3개월로 연장해도 합병증 발생에 차이가 없는 것으로 밝혀졌다"며 "투여 횟수를 줄임으로써 약물 관련 합병증 발생 위험뿐 아니라 치료비용을 절감시키는 효과도 얻을 수 있다"고 강조했다.

■ 폐암 "새로운 표적치료제 탄생 예고"

△라무시루맙, 말기 환자서 효과 입증

폐암과 관련해서는 새로운 항암제 라무시루맙이 과거 백금 기반의 항암화학요법을 받은 후 질병이 진행됐던 4기 비소세포폐암(NSCLC) 환자에게 효과적이라는 연구 결과가 나왔다.

REVEL로 불리는 이번 연구는 항암화학요법에 실패한 말기 폐암 환자를 대상으로 라무시무맙·도세탁셀 병용요법(RAM+DOC)과 도세탁셀·위약(DOC)을 비교한 3상임상이다.

2010년 11월부터 2013년 2월까지 모집된 1253명(26.2% 편평상피세포암)을 RAM+DOC군(628명) 또는 DOC군(625명)으로 나눠 전체 생존율(OS)과 무진행생존율(PFS), 객관적 반응률(ORR)을 평가했다.

연구 결과 RAM+DOC군의 평균 OS는 10.5개월, DOC군은 9.1개월로, 라무시무맙 병용 시 15%의 생존율 개선 효과를 나타냈다. 이는 편평세포암과 비편평세포암 등이 포함된 모든 하위군에서 나타났다(95% CI 0.751, 0.98; p=0.0235). 또한 PFS는 RAM+DOC군에서 4.5개월,  DOC군에서 3.0개월로 라무시무맙 병용군에서 24% 개선됐다(p<0.0001). 각 군의 ORR은 22.9%와 13.6%였다(p<0.001).

3등급 이상의 이상반응은 호중구감소증(RAM+DOC 34.9% vs. DOC 28.0%), 호중구감소에 의한 열(15.9% vs. 10.0%), 피로(11.3% vs. 8.1%), 백혈구감소증(8.5% vs. 7.6%), 고혈압(5.4% vs. 1.9%), 폐렴(5.1% vs. 5.8%) 등이었다.

연구팀은 "REVEL 연구에서 라무시무맙은 전체 생존율과 무진행생존기간을 통계적으로 유의하게 개선시킨 것으로 나타났다"면서 "특히 기존 화학요법 치료에 실패한 말기 환자에게 효과를 보였다는 점에서 의미가 크다"고 강조했다.

△아스트라제네카 AZD9291…EGFR T790M에 효과

아스트라제네카가 개발 중인 AZD9291이 새로운 표적치료제로서의 탄생을 예고했다.

ASCO 2014에서 발표된 AURA 1상임상에 따르면, AZD9291은 상피성장인자수용체(EGFR) 돌연변이가 있는 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자 중 변이 양성 종양인 EGFR T790M을 가진 환자들에서 매우 높은 반응을 보인다.

이 연구는 EGFR 돌연변이가 있는 폐암 환자에 대한 효과를 확인한 데서 한발 더 나아가 세부적으로 효과를 보인 유전자를 찾아냈다는 점에서 의미가 있다.

등록된 총 232명의 환자 중 205명의 반응을 평가한 결과, 전체 반응률(ORR)은 53%였다. 이중 변이 양성 종양인 EGFR T790M을 가진 환자 107명의 ORR은 64%였고(107명 중 69명; 95% Cl, 55-73%), T790M 음성 환자는 22%였다(50명 중 11명; 95% Cl, 12-36%). 특히 EGFR T790M 양성 환자에서 완전반응, 부분반응, 안정질환 환자군을 포함한 전반적인 질병조절률은 94%로 고무적인 결과를 나타냈다(107명 중 101명; 95% CI, 88-98%).

흔한 이상반응은 설사, 발진, 메스꺼움 등으로 24%의 환자에서 3~4등급의 이상반응을 보였고 이 중 4명(2%)은 복용량을 줄여야 했으며, 10명(4%)은 복용을 중단했다. 간질성 폐질환을 가진 것으로 보고됐던 6명의 환자는 모두 치료에 긍정적인 반응을 보였다.

AURA 연구를 총괄진행한 Pasi A. Janne 박사(다나-파버 암연구소)는 "이번 연구는 기존 EGFR TIK에 내성이 생긴 EGFR 변이 양성 진행성 비소세포폐암 환자들에게 고무적인 결과"라며 "치료제에 대한 내성은 장기 치료의 주된 장애요인으로, 후천적 내성까지 타깃으로 하는 AZD9291과 같은 치료제는 폐암 치료의 접근법을 재정의할 것"이라고 호평했다.

한편 AZD9291 신약개발 프로그램은 AURA 2상 연장연구와 별도의 2상임상인 AURA 2 및 3상임상으로 구성돼 있다. T790M 양성 NSCLC 환자를 대상으로 하는 3상임상은 올 하반기에 시작될 예정이다.
 

■ 전립암

△엔잘루타마이드+아비라테론 콤보호르몬 요법에 주목

초기 호르몬 치료에 저항성을 보이는 전이성 전립선암에서 안드로겐을 공격하는 병용요법이 환자의 테스토스테론 수치를 낮추고 안전성까지 확보했다는 연구 결과가 발표돼 이목을 집중시켰다.

미국 MD앤더슨암센터의 Eleni Efstathiou 교수는 엔잘루타마이드·아비라테론 병용요법이 환자의 80%에서 혈액과 골수의 안드로겐을 검출되지 않는 수준까지 낮췄다고 보고했다.

공개된 연구에 사용된 이중호르몬 치료의 접근방식은 안드로겐 신호체계에 생합성 및 수용체 반응을 방해해 되먹임 기전을 억제하는 것으로 주목받고 있다.

연구팀은 혈청 테스토스테론 수치가 50ng/dL 미만이고 골전이가 발생한 진행성  거세저항성전립선암(CRPC) 환자 60명을 대상으로 엔잘루타마이드 160㎎과 아비라테론 1g 1일 1회, 프레드니손 5㎎을 1일 2회 투약했다.

그 결과 안전성 문제는 앞서 약물에서 보고됐던 사항들과 같았고 일부 독성의 증가가 관찰됐다. 심각한 이상반응은 전체 환자의 13%에서 발생했고 치료중단 비율은 5%였지만 각 약제의 단독치료에서 보고됐던 간기능검사의 비정상 소견과 고혈압은 악화되지 않았고, 치료기간의 중간값(337일)도 병용 시 단독요법을 사용했던 이전 시험에 비해 높지 않았다(PREVAIL: 498일, COUGAR: 414일).

이에 대해 Mary-Ellen Taplin 박사(다나-파버암연구소)는 "1~3등급 피로의 비율이 엔잘루타마이드 단독연구인 PREVAIL 연구에서 36%, 아비라테론의 COUGAR 연구에서 40%로 나타난 데 비해 병용요법에서는 73%로 나타났다"면서  "안드로겐 수용체의 신호체계가 해당 환자군에 영향을 미친다는 근거가 충분해 보다 집중적인 표적치료를 시행해야 한다"고 말했다.

다만 "아직 병용치료가 더 낫다고 말하기는 어렵다"며 "엔잘루타마이드 단독군과 엔잘루타마이드·아비라테론·프레드니손의 병용요법을 비교하는 ALLIANCE 임상이 향후 이 질문에 답을 줄 것"이라고 강조했다. 

■ 갑상선암

△렌바티닙 생존기간 위약 대비 6배

렌바티닙이 난치성으로 알려진 방사성요오드치료 저항성 분화형 갑상선암(RR-DTC) 환자의 무진행 생존기간(PFS)을 연장시킨다는 결과가 발표됐다.

SELECT 연구에 따르면, 렌바티닙군의 PFS는 18.3개월로 위약군인 3.6개월에 비해 6배가량 연장시켰다(p<0.0001).

2차 평가변수로는 전체 종양반응률(ORR)과 전체 생존기간(OS) 및 안전성을 평가했는데, 완전반응(CR)을 보인 환자의 비율은 렌바티닙군에서 1.5%(4명)인 반면, 위약군에서는 관찰되지 않았다. 부분반응(PR)은 렌바티닙군과 위약군에서 각각 63.2%(165명), 1.5%(2명)였고, 렌바티닙 투여 후 반응을 보이는 데 걸린 평균 기간은 2.0개월이었으며 OS는 아직 최종 결과가 나오지 않았다.

렌바티닙군에서 흔한 이상반응으로는 고혈압(67.8%), 설사(59.4%), 식욕감퇴(50.2%), 체중감소(46.4%), 메스꺼움(41.0%) 등이 발생했고, 3등급 이상은 고혈압(41.8%), 단백뇨(10.0%), 체중감소(9.6%), 설사(8.0%), 식욕 감퇴(5.4%) 등이었다.

이번 연구의 주저자이자 프랑스 구스타브로시 암연구소 책임자인 Martin Schlumberger 교수는 "렌바티닙은 치료법이 제한적인 방사성요오드 저항성 분화형 갑상선암 환자에 대해 긍정적인 효과를 증명했다는 점에서 의미가 있다"고 총평했다.

■ 전이성 대장암

△얼비툭스 RAS 정상형에 생존기간 연장

얼비툭스(성분명 세툭시맙)와 FOLFIRI 병용요법이 RAS 정상형(wild-type) 전이성 대장암 환자들의 전체 생존기간(OS)을 늘린다는 새로운 후향적 분석 결과가 나왔다.

CRYSTAL 연구의 새로운 분석 결과 KRAS(exon 2) 정상형인 환자 666명 중 430명(65%)에서 RAS 돌연변이(KRAS의 exon 3 or 4 또는 NRAS의 exon 2, 3 or 4)가 추가로 나타났다.

이들 중 367명은 RAS 정상형으로 63명은 RAS 돌연변이로 밝혀졌다. 분석 결과 367명의 RAS 정상형 전이성 대장암 환자에게 1차로 얼비툭스와 FOLFIRI를 병용투여 시 FOLFIRI 단독투여한 경우보다 반응률이 27.7% 증가했다(RR: 66.3% vs. 38.6%; OR=3.11; 95% CI, 2.03-4.78; p<0.0001).

또 무진행생존기간(PFS)도 각각 11.4개월과 8.4개월로 3개월 더 증가했으며(HR=0.56; 95% CI, 0.41-0.76; p=0.0002), OS도 28.4개월과 20.2개월로 8.2개월 더 늘어났다(HR=0.69; 95% CI, 0.54-0.88; p=0.0024).

주저자인 포르투나 치아델로 교수(이탈리아 나폴리 제2대학 종양내과)는 "CRYSTAL의 새로운 분석 결과는 RAS 정상형 전이성 대장암 환자에게 항 상피세포성장인자수용체를 투여한 다른 연구들에서 보여진 결과와 일치한다"면서 "이번 결과가 전이성 대장암 환자에서 최적의 1차치료를 결정하기 위해 진단 시 RAS 테스트가 선행돼야 한다는 것을 더욱 공고히 했다"고 말했다.

한편 최초 KRAS 분석에서 KRAS exon2 돌연변이로 확인됐거나(397명) 다른 RAS 돌연변이가 확인된 환자(63명) 중 얼비툭스와 FOLFIRI를 병용투여받은 환자군(246명)은 FOLFIRI를 단독으로 투여받은 환자군(214명)과 비교해 임상적 개선 효과를 보이지 않았다.

따라서 새로운 추가 분석의 결과는 RAS 돌연변이 환자에게 항 EGFR 치료가 임상적 개선을 보이지 못했던 것을 다시 확인시켜줬다는 점에서 의미가 있다.

■ 흑색종

△MK-3475, 이필리무맙 투여력 관계 없이 ORR·PFS 개선

인간단일클론항체 lgG4 항PD-1 항체인 MK-3475가 악성 흑색종 치료에 효과적이라는 연구 결과가 발표됐다.

이번에 발표된 데이터는 흑색종 환자 411명을 대상으로 유효성 및 안전성을 평가한 2상임상이다. 연구에는 이필리무맙 치료 경험이 없는 환자와 있는 환자가 모두 포함됐다.

연구 결과 이필리무맙 치료 경험이 없는 환자에서 RECIST로 평가한 객관적 반응률(ORR)은 40%였고, 치료 경험이 있는 환자에서는 28%였다. 아울러 평균 무진행생존기간(PFS)은 각 군에서 24주와 23주로 유사했다. 다만 전반적 생존율(OS) 개선은 보여주지 못했다.

약물과 관련된 3/4등급 수준의 이상반응을 경험한 환자는 12%였고, 약물로 인한 중단은 4%였으며 약물로 인한 사망은 없었다.

연구팀은 "MK-3475는 이필리무맙 치료 여부에 상관없이 모든 흑색종 환자에게 투여할 수 있는 약물"이라면서 "안전성 프로파일에서도 관리할 수 있는 수준이었다"고 평가했다.