다중이환·다제약물·노인증후군 유병특성 고려한 맞춤치료해야
시타글립틴·리나글립틴·빌다글립틴 저혈당 위험↓ 혈당조절 혜택↑
노인 당뇨병의 유병률은 급증하지만 혈당조절률은 상대적으로 떨어진다고 알려져 있는 가운데, 이들 환자에서 특정 경구 혈당강하제 계열의 유효성과 안전성에 관한 임상연구가 연이어 발표돼 관심을 끌고 있다.
주인공은 최근 새로운 계열의 혈당강하제 목록에 이름을 올리고 처방영역을 확대해 가고 있는 DPP-4 억제제. 인크레틴 기반 약물요법 가운데 경구제인 DPP-4 억제제는 노인 당뇨병 환자에서 고려돼야 할 저혈당 등 다양한 위험요인을 극복하고 혈당조절 혜택은 극대화시킬 수 있는 안전한 치료전략으로 차별화를 꾀하고 있다
△노인 당뇨병의 역학
우리나라 국민건강통계를 보면, 2011년 현재 만 30세 이상 성인의 당뇨병 유병률은 10.5%로 10명 중 1명 꼴이다. 하지만 65세 이상 연령대에서는 유병률이 21.2%로 5명 중 1명 꼴로 당뇨병을 앓고 있다. 노인인구에서 당뇨병의 증가는 노화에 따른 췌장 베타세포기능의 저하가 주요한 원인 중 하나로 알려져 있다.
더 큰 문제는 전반적으로 당뇨병 환자의 조절률(당화혈색소 6.5% 미만)이 현저히 떨어진다는 것이다. 2011년 통계자료에서 만 30세 이상 성인의 당뇨병 인지율(77.9%)과 치료율(65.7%)은 상대적으로 높은 반면, 조절률(24.3%)은 매우 저조하다. 65세 이상 연령대 역시 당뇨병 조절률(30.3%)이 인지율(84.0%)과 치료율(74.8%)에 비해 극히 낮다.
△다중이환·다제약물요법·노인증후군
노인인구의 당뇨병 유병률이 상대적으로 높은데도 불구하고 조절률은 전반적으로 떨어지는 이유는 무엇일까? 다중이환(multimirbidity), 다제약물요법(polypharmacy), 노인증후군(geriatric syndrome)으로 대변되는 고령 당뇨병 환자의 유병·임상특성으로 인해 이들 연령대 환자에서 혈당치료가 쉽지 않다는 것이 중론이다.
다중이환이란 노인 환자에서 여러 질환이 동반되는 개념으로, 고령의 당뇨병 환자 역시 심혈관·내분비·근골격계 등을 포함해 상당수의 만성·퇴행성 질환이 동반될 가능성이 높다. 미국노인병학회(AGC)는 지난 2013년 발표된 '노인 당뇨병 가이드라인'을 통해 당뇨병을 가진 고령 환자들의 조기사망, 관상동맥질환, 뇌졸중 위험이 비당뇨병 환자에 비해 높다"고 밝혔다.
고연령대의 당뇨병 환자들이 열악한 신체기능 및 삶의 질, 장애, 노쇠(frailty) 등 신체적 결함과 함께 고혈압, 지질이상, 근골격계기능장애, 신장기능장애 등 다수의 질환을 동반하기 때문이다. 이러한 환자들을 고혈당 하나만 보고 접근해서는 치료목표에 근접하기가 어렵다는 것이 전문가들의 설명이다.
분당서울대병원 노인병내과의 김광일 교수는 "다중이환의 경우 하나의 증상에 대해 효과적인 치료가 환자의 다른 질환에는 나쁜 영향을 미칠 수도 있기 때문에 궁극적으로는 포괄적인 치료가 필요하다"며 "각각의 치료가 환자의 전반적인 건강상태에 어떤 영향을 미칠 것인지를 고려해야 한다"고 말한다.
노인 당뇨병 환자의 경우 다중 동반질환으로 인해 복용해야 하는 약물의 개수도 증가한다. 이 다제약물 투여의 문제도 노인 환자에서는 중요하게 고려돼야 하는 요인이다. 김광일 교수는 "여러 약물을 복용하면 노인성 질환과 노화에 대해 약동학적 약물상호작용이 발생해 이상반응이 훨씬 빈번하게 나타난다"고 설명했다.
고령 당뇨병 환자들도 다제약물요법으로 인한 약물 간 상호작용을 고려하지 않을 수 없다는 것이다.
노인 당뇨병 환자의 치료는 노인증후군이라는 새로운 개념의 병태를 고려해야 하기 때문에 또 다른 난관을 만나게 된다.
AGS 가이드라인은 "우울증, 인지기능장애, 실금, 낙상, 만성통증 등으로 대변되는 노인증후군의 높은 유병률로 인해 노인 당뇨병 환자의 치료가 더욱 복잡해진다"며 치료의 어려움을 호소하고 있다. 이러한 질환과 증상들이 신체기능과 노쇠 등에 악영향을 미치며 당뇨병 치료에 개입한다는 설명이다.
△저혈당증 위험 고려돼야
이러한 유병특성으로 인해 노인 당뇨병 환자들은 저혈당증 위험에 매우 취약한 것으로 알려져 있다. 보건복지부 자료에 따르면 노인 환자에서 자율신경계의 부조화, 영양부실, 알코올 의존성, 다제약물 복용, 신장과 간기능의 약화, 미세혈관합병증 위험 등으로 인해 저혈당이 더 자주 더 심하게 발생한다.
노인 당뇨병 치료시에 고려해야 할 사항- 다중이환(multimorbidity) |
British Medical Journal에 발표된 메타분석 결과를 보면, 중증의 저혈당증이 심혈관사건 위험증가와 강력한 상관관계를 보이며 제2형당뇨병 환자의 심혈관질환 위험을 줄이기 위해서는 중증 저혈당증을 피해야 한다는 것을 시사하고 있다.
따라서 당뇨병 가이드라인 대부분은 일반적인 혈당 목표치를 A1C 7% 미만으로 권고하는 동시에, 노인 환자의 경우 임상특성을 기반으로 치료의 위험 대비 혜택을 고려해 개별화되고 유동적이며 완화된 목표치를 정하도록 유도하고 있다. 치료에 있어 유효성의 혜택과 함께 안전성이 핵심요인으로 등장하는 것이다.
△시타글립틴
미국 알버트아인슈타인의대의 Nir Barzilai 교수팀이 발표한 '노인 제2형 당뇨병 환자에서 시타글립틴의 효과와 내약성'에 관한 연구에 따르면, 65세 이상 고령의 제2형 당뇨병 환자들을 시타글립틴 단독요법으로 치료한 결과 위약군에 비해 혈당조절 효과가 우수했다.
특히 시타글립틴은 노인 당뇨병의 치료에 있어 중요하게 고려돼야 하는 저혈당을 유발하지 않고 신속하게 혈당을 감소시키는 것으로 보고됐다.
고령 환자의 혈당치료 시에는 이러한 위험요인들을 잘 극복하며 효과를 볼 수 있는 약제를 선택해야 한다는 것이 중론이다. DPP-4 억제제는 기본적으로 우수한 A1C 강하효과를 제공하기 때문에 혈당조절 측면에서 여타 제제에 필적한다.
여기에 당뇨병 환자의 베타세포 기능을 보호·개선하는 고유의 효능이 있다. 따라서 체내 혈당량의 높고 낮음에 따른 인슐린 분비의 조절이 가능해진다.
이를 'Glucose Dependent Insulin Response'라 하는데, DPP-4 억제제 치료 시에 저혈당증 위험을 극복할 수 있는 중요한 요인이다. 환자들은 저혈당증과 체중증가 위험에 큰 부담을 느끼는데, DPP-4 억제제 치료를 통해 이들 두 가지 요인을 모두 피할 수 있다. 연구팀은 "시타글립틴이 저혈당증 위험을 낮추는 기전을 통해 체내 혈당 항상성을 유지시킨다"고 설명했다.
Barzilai 교수팀은 이러한 특수한 기전의 시타글립틴을 통해 노인 제2형 당뇨병 환자의 혈당을 안전하게 조절할 수 있는지를 검증키 위해 미국내 52개 의료기관에서 무작위·위약 대조군·이중맹검 임상연구를 진행했다.
환자들을 시타글립틴 단독요법 또는 위약군으로 무작위 배정해 기저시점으로부터의 A1C, 식후혈당(2-h PMG), 공복혈당(FPG), 평균혈당 변화를 평가했다.
그 결과, 치료 24주 시점에서 시타글립틴은 위약군에 비해 A1C, 2-h PMG, FPG 모두를 유의하게 감소시켰다. 시타글립틴의 A1C 조절효과는 기저시점의 A1C 수치에 따라 분류된 3개 하위그룹(<8.0%, ≥8.0%~<9.0%, ≥9.0%) 모두에서 일관되게 나타났다. 또한 시타글립틴은 신속한 혈당조절 효과를 보였다.
치료 3일 시점에서 시타글립틴군의 평균혈당이 위약군에 비해 20.4mg/dL 유의하게 감소한 것. 치료 7일 시점에서는 시타글립틴군의 평균혈당이 위약군에 비해 23.5mg/dL 감소하면서 역시 유의한 차이를 보고했다.
시타글립틴은 이외에도 베타세포 기능의 마커(HOMA-β, proinsulin-to-insulin ratio)까지 위약군에 비해 유의하게 개선했다. 시타글립틴의 차별화 기전에 의한 베타세포 기능개선 효과가 확인된 것이다.
시타글립틴과 위약군의 부작용 빈도는 46.1%와 52.9%, 중증의 부작용은 6.9%와 13.5%로 시타글립틴군이 낮은 경향을 보이며 우수한 내약성을 검증받았다. 연구팀은 최종적으로 "노인 제2형 당뇨병 환자에서 시타글립틴 단독요법의 24주 치료를 통해 혈당을 신속하고 지속적으로 조절할 수 있었고, 저혈당증과 체중증가도 없었다"고 설명했다.
△리나글립틴
여타 항당뇨병제로 혈당조절이 충분치 않은 노인 당뇨병 환자에서 리나글립틴을 추가적으로 투여해 안전하고 우수한 혜택을 부가할 수 있다는 연구결과도 발표됐다.
특히 리나글립틴은 DPP-4 억제제 중에서도 신장경로를 거치지 않는 대사기전으로 신장기능장애에 거의 영향을 받지 않아 안전성 확보가 핵심인 노인 당뇨병 환자의 주요한 약물선택으로 기대를 모아 왔는데, 이번 연구에서 이러한 혜택이 모두 입증됐다.
영국 버밍햄대학의 Anthony H. Barnett 교수팀은 여타 혈당강하제 치료로 혈당이 충분히 조절되지 않고 있는 노인 제2형 당뇨병 환자에서 리나글립틴을 추가투여할 경우 혈당조절 효과와 안전성 및 내약성을 검증코자 3상 임상연구를 진행했다.
환자들의 평균연령은 74.9세였으며 메트포르민, 설포닐우레아, 기저인슐린 또는 이들 약물의 병용치료를 받고 있었으나 기저시점의 A1C가 평균 7.8%로 좀 더 적극적인 치료가 필요한 상황이었다. 연구팀은 이 환자들을 리나글립틴 5mg 또는 위약군으로 무작위 배정해 24주간 치료·관찰을 실시하고 A1C의 변화를 평가했다.
24주 시점에서 리나글립틴을 투여한 환자들의 A1C는 위약군에 비해 0.64% 더 감소하며 추가적인 혜택을 보였다. 특히 이러한 혜택은 연령, 당뇨병 이환기간, 신장기능장애에 따라 분류된 하위그룹 전반에서 일관되게 나타났다.
75세 미만과 이상 환자에서 리나글립틴 치료군은 위약 대비 A1C를 각각 0.58%(P<0.0001), 0.73%(P<0.0001) 씩 더 감소시켰다. 당뇨병 이환기간 1~5년(-0.77%, P=0.0042), 5~10년(-0.50%, P=0.0005), 10년 이상(-0.73%, P<0.0001) 하위그룹에서도 마찬가지였다.
정상 신장기능(-0.39%, P=0.0397), 경증 신장기능장애(-0.74%, P<0.0001), 중등도 신장기능장애(-0.64%, P=0.0001), 중증 신장기능장애(-0.73%, P=0.3262) 하위그룹에서도 전반적으로 유의한 혈당조절 효과를 나타내며 리나글립틴이 신장기능장애에 영향을 받지 않는다는 것을 보여줬다.
노인 당뇨병 환자에게 투여된 리나글립틴은 안전성과 내약성 측면에서도 합격점을 받았다. 전반적인 부작용 빈도가 리나글립틴과 위약군에서 거의 차이를 보이지 않았다.
노인 당뇨병 환자의 약물치료 시에 가장 우려대상인 저혈당증은 양 그룹에서 24.1% 대 16.5%로 상당수 발생했으나, 치료군 사이에 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 연구팀은 두 그룹 모두에서 저혈당증이 발생한 것에 대해 "환자들이 여타 혈당강하제 치료를 같이 받고 있었다는 점을 고려해야 한다"고 밝혔다.
메트포르민, 설포닐우레아, 인슐린, 또는 이들 약물의 병용치료가 이뤄졌는데 이들 약물이 저혈당증 발생에 영향을 미쳤을 것이라는 설명이다.
특히 리나글립틴군에서 통계적으로 유의한 수치는 아니지만 저혈당증 빈도가 높았던 것과 관련해서는 리나글립틴에서 위약군보다 설포닐우레아 치료가 더 많았다는 데서 원인을 찾았다.
실제로 설포닐우레아 치료를 받은 환자들의 경우 리나글립틴과 위약군의 저혈당증 빈도가 30.5% 대 16.3%로 차이를 보인다. 하지만 설포닐우레아 치료가 적용되지 않은 환자들에서는 두 그룹의 저혈당증이 14.9% 대 16.7%로 리나글립틴군의 위험이 더 낮다.
△빌다글립틴
빌다글립틴 연구에서는 노인 당뇨병 환자에게 적합한 혈당 목표치를 개별 설정하고, 이를 달성하는 맞춤치료의 실현 가능성이 제시됐다. 노인 제2형 당뇨병 환자들에게 임상특성에 근거한 개별화된 혈당 목표치를 설정하고 빌다글립틴으로 치료한 결과 위약군 대비 2배 가량 높은 치료성과를 거둘 수 있었다.
고령 당뇨병 환자의 경우, 차별적인 유병특성으로 인해 단일화된 혈당 목표치의 획일적인 적용이 어려울 수도 있다. 따라서 노인 환자들에게는 다소 유동적인 혈당 목표치의 적용이 권고되고 있다.
연구를 주도한 영국 엑시터의대의 W David Strain 교수는 "이번 연구결과가 (노인 제2형 당뇨병 환자에게 개별화된 혈당 목표치 설정과 달성을 주문하는) 가이드라인들의 권고안을 지지하고 있다"며 "빌다글립틴을 통해 어떠한 내약성의 문제도 없이 개별화된 혈당 목표치를 달성할 수 있었다"고 밝혔다.
INTERVAL로 명명된 이 연구는 환자의 임상특성에 따라 혈당조절 목표치를 유동적으로 달리하는 맞춤형 전략을 택한 것이 특징이다. 미국당뇨병학회(ADA)와 유럽당뇨병학회(EASD)는 2012년 발표한 공동 가이드라인에서 제2형 당뇨병 환자의 혈당 목표치를 당화혈색소(A1C) 7% 미만으로 권고하는 동시에 환자에 따라 조절강도를 달리할 수 있다는 견해를 피력했다.
하지만, 이러한 맞춤치료의 효과에 대해 아직 과학적 근거가 마련돼 있지 않다는 것이 INTERVAL 연구의 출발점이었다. 연구팀은 독특한 유병특성을 나타내는 노인 환자들에서 기저시점의 A1C, 동반질환, 노쇠함 상태 등 임상특성에 기초해 적절한 혈당 목표치를 따로 설정하고 빌다글립틴과 위약의 치료효과를 비교·검증했다.
INTERVAL 연구팀은 이러한 특성과 노인 제2형 당뇨병 환자에서 잘 입증돼 있는 유효성과 안전성을 고려해 빌다글립틴을 치료약제로 선택했다. 24주간의 치료·관찰 결과, 위약군에서 오직 교육 및 연구팀과의 상호작용만으로 1차 종료점이던 개별 목표치 달성률이 27%에 이르렀다.
위약군은 A1C 감소 면에서도 기저시점의 7.9%에서 연구종료 시점에 -0.3% 줄면서 상당한 변화를 달성했다. 한편 빌다글립틴군의 개별 목표치 달성률은 52.6%로 위약군에 비해 2배 가까이 높았다.
A1C의 변화 역시 기저시점 7.9%에서 종료시점까지 -0.9%의 감소를 보였으며, 위약과 비교해 -0.6% 더 줄여 통계적으로 유의한 차이를 나타냈다. 빌다글립틴은 공복혈당(FPG)에서도 위약군에 비해 -0.9mmol/L 더 감소시키며 의미 있는 차이를 보고했다.