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Everolimus의 사용에 따른 장기 이식 치료의 발전
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[0호] 승인 2014.05.30  09:18:23
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좌장 김유선
연세의대 교수
세브란스병원
이식외과
   
좌장 서경석
서울의대 교수
서울대병원
간담췌외과
최근 'Everolimus 사용에 따른 장기 이식 치료의 발전'을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 김유선 교수(연세의대), 서경석 교수(서울의대)가 맡았으며, 허규하 교수(연세의대), 양철우 교수(가톨릭의대), 김재중 교수(울산의대), 이광웅 교수(서울의대)가 차례로 강연한 후 질의응답이 진행됐다. 본지에서는 이날의 강연 및 질의응답 내용을 요약·정리했다.




신장 이식 환자에서 Everolimus의 사용에 대한 연구 결과 소개


   
허규하
연세의대 교수
세브란스병원
이식외과
다국적 임상 연구 결과
Randomized Trial of Everolimus-Facilitated Calcineurin Inhibitor Minimization over 24 Months in Renal Transplantation (A2309) 연구는 24개월 동안 진행된 다국적 다기관 연구로서, everolimus와 cyclosporine A (CsA) 저용량을 병용 투여한 군과 CsA 표준용량과 mycophenolic acid (MPA)를 병용 투여한 대조군의 유효성 및 안전성을 비교한 연구이다. Everolimus의 용량은 두 가지로 구분했는데, 저용량은 everolimus를 1.5 mg/일, 즉 0.75 mg을 1일 2회 투여해 혈중 농도를 3~8 ng/mL로 조정했으며, 고용량은 everolimus를 3.0 mg/일을 투여해 혈중 농도를 6~12 ng/mL로 조정했다. 연구 시작 24개월 시점에서 CsA의 평균 혈중 농도는 대조군에 비해 everolimus 1.5 mg/일과 CsA 저용량을 병용 투여한 군에서 60% 가량 감소했다.
 
1차 평가항목은 연구 시작 후 12개월 시점과 24개월 시점에서 평가한 생검으로 확인한 급성 거부 반응(biopsy-proven acute rejection, BPAR), 이식편 소실(graft loss), 사망 및 복용 중단이었으며, 대조군과 everolimus 병용 투여군을 비교했을 때 유의한 차이를 나타내지 않았다. 연구 시작 후 12개월 시점에서 국내 환자만 비교한 결과 대조군에 비해 everolimus 병용 투여군에서 더 유리한 결과를 나타냈다<그림 1>. 또한 everolimus 병용 투여군에서 평균 사구체여과율(calculated glomerular filtration rate, cGFR)이 대조군보다 더 높은 것으로 보고돼 더 나은 신기능 개선 효과를 보였으며, 이러한 효과는 24개월 동안 지속됐다.

   
 
이상반응이나 중대한 이상반응의 경우 대조군과 everolimus 병용 투여군 간에 유의한 차이가 없었다. 신장 이식 환자에서 많이 보고되는 말초 부종(peripheral edema), 고지혈증, 상처 치유 지연 등에서도 양 군 간 유의한 차이는 없었으며, everolimus의 항 바이러스 효과로 인해 거대세포 바이러스나 BK 바이러스로 인한 감염은 대조군에 비해 더 적게 나타났다.

국내 임상 연구 결과
국내에서 진행된 다기관 연구(Safety and Efficacy of the Early Introduction of Everolimus with Reduced-Exposure Cyclosporine A in De Novo Kidney Recipients)에서는 시험군과 대조군 모두 1개월 동안 동일한 요법으로 투여한 후에 시험군은 everolimus의 혈중 농도를 3~8 ng/mL로 조정했다.
 
유효성 측면에서 양 군 간 유의한 차이가 없었으나, 추정 사구체여과율(estimated glomerular filtration rate, eGFR)은 대조군에 비해 시험군에서 유의한 수준으로 높았다. 안전성은 양 군 간 차이를 보이지 않았다. 결론적으로 신장 이식 후 everolimus와 저용량 CsA 병용요법은 임상 결과를 호전시키는 것으로 예상된다.

Q&A
Q
국내 연구의 경우 1개월 후에 무작위 배정되는 것인지 아니면 처음 시작하는 시점에서 무작위 배정되는 것인지 궁금합니다.
 
A 무작위 배정은 처음에 실시했으며, 첫 1개월 동안은 양 군 모두 같은 약제를 투여했습니다.

mTOR 억제제 비교 실험 결과

   
양철우
가톨릭의대 교수
서울성모병원
신장내과
Sirolimus와 everolimus는 mammalian target of rapamycin (mTOR) 억제제로서 곁 사슬만 조금 다르고 거의 유사한 구조식을 가지고 있다. 약동학적 특성 및 cyclosporine A (CsA)와의 약물상호작용에 대해 연구하고자 sirolimus와 everolimus의 단독요법 및 CsA와의 병용요법에 대해 혈중 및 장기 내의 약물 농도를 측정했다.
 
먼저 CsA의 혈중 농도는 CsA 단독요법과 CsA와 sirolimus, 혹은 everolimus의 병용요법 간에 차이를 나타내지 않았다. Everolimus 단독요법 혹은 everolimus와 CsA의 병용요법 시 혈중 everolimus의 농도는 차이를 보이지 않았으며, 이는 sirolimus에서도 동일하게 나타났다. 그러나 표적 장기에서의 결과를 살펴보면, 신장에서 CsA를 단독 투여한 경우와 CsA와 everlolimus를 병용 투여한 경우는 장기 내 CsA의 농도에서 큰 차이를 보이지 않았으나, CsA와 sirolimus를 병용 투여한 경우는 장기 내 CsA의 농도가 2배 이상 상승했다. 이는 췌장에서도 마찬가지였다<그림 2>.

   
 
또한 sirolimus를 단독 투여한 경우에 비해 CsA와 sirolimus를 병용 투여했을 때 sirolimus의 신장 내 농도가 2배 이상 증가하는 것으로 나타났으나 everolimus의 경우는 단독요법과 CsA와의 병용요법 간에 큰 차이가 없었으며, 이는 췌장에서도 마찬가지였다.
 
따라서 mTOR 억제제와 CsA의 약물상호작용의 경우 sirolimus보다 everolimus에서 조직 침착이 덜 발생하는 것으로 보이며, everolimus와 CsA의 병용요법이 sirolimus와 CsA의 병용요법보다 독성이 적은 것으로 추측된다. 즉, CsA의 독성을 낮추기 위해 sirolimus보다 everolimus를 투여하는 것이 유익함을 알 수 있다.

Q&A
Q
독성과 관련해 기관 내 농도를 중점적으로 다루셨는데, 세포 단계에서 signal molecule 등에 대한 연구가 수반돼야 하지 않나 생각됩니다.
 
A 주로 독성에만 중점적으로 연구를 진행했다는 점 참고해주시기 바랍니다.

국내 임상에서 심장 이식 환자의 Everolimus 투여 경험

   
김재중
울산의대 교수
서울아산병원
심장내과
심장 이식 환자에서 Everolimus 관련 연구
심장 동종 이식 혈관병증(cardiac allograft vasculopathy)을 동반하거나(그룹 C) 신부전을 나타내는 환자(그룹 R)로서 1년 이상 다른 약제를 사용하다가 관상동맥질환으로 인해 everolimus로 전환한 군을 유지군(maintenance group)으로 하고, 이식 후 2주 이내에 처음부터 everolimus를 투여한 군을 de novo군(그룹 D)으로 해 유지군과 de novo군 간의 유효성 및 안전성을 비교했다. 총 40명의 환자가 연구에 참가했으며, everolimus의 용량은 각 군에서 약 1.0 mg/일로 시작했다.
 
Everolimus 투여 후 혈청 크레아티닌 농도는 신부전을 나타내는 환자군에서 투여기간이 길어질수록 감소하는 것으로 나타났다. 또한 everolimus 투여 후 발생한 이상반응의 경우 처음부터 everolimus를 투여한 군에서 구강궤양이나 말초 부종이 높게 나타난 것을 관찰할 수 있었다. 결론적으로 everolimus는 투여 후 2주 이내에 안정된 치료 농도에 도달하며, 신부전 환자에서는 everolimus로 전환한 후 저용량의 cyclosporine A (CsA)를 병용 투여하는 것이 신기능을 향상시킬 수 있다. 가장 흔히 보고된 이상반응은 고지혈증이었고, 간질성 폐렴은 한 명의 환자에서만 발생했으며 복용 중단 후 완치됐다.

국내 임상 연구 결과
국내 심장 이식 환자들을 대상으로 everolimus 투여 후 유효성을 평가하기 위해 everolimus 투여군, CsA 투여군 및 tacrolimus 투여군에 무작위 배정해 연구를 진행했다. 1차 평가항목은 사망, 이식편 소실, 복용 중단, 재이식 등이었으며, 2차 평가항목은 사망 및 1년 동안의 주요 감염, 고혈압, 고지혈증 및 이식 후 당뇨병과 같은 이상반응 및 심장 동종 이식 혈관병증과 관련된, 혈관 내 초음파로 1년 및 첫 3년 동안 관찰한 죽상반(plaque) 면적 및 양의 변화였다. 1차 평가항목의 경우 everolimus와 tacrolimus 투여군 간에 유의한 차이가 없었으나, everolimus는 CsA에 비해 유의하게 효과적인 것으로 나타났으며(p=0.06)<그림 3>, 사망에 대해서는 세 군 간에 유의한 차이가 없었다. 2차 평가항목에서 유의한 차이는 없었으나, everolimus 투여군은 다른 두 군과 달리 거대세포 바이러스 감염이 발견되지 않았다. 혈관 내 초음파 검사 결과 이식 초기에는 세 군 간 죽상반의 양에 차이가 없었으나 1년 뒤 추적 검사 시 죽상반 양의 증가는 CsA 투여군에서 제일 많았고, everolimus 투여군에서 제일 적었으며, everolimus 투여군은 CsA 투여군이나 tacrolimus 투여군에 비해 유의하게 적었다. 이러한 차이는 3년째 추적 검사 시에도 똑같이 지속됐다. 하지만 3년째에는 everolimus 투여군과 tacrolimus 투여군 간 통계적인 유의성에 도달하지는 못했다. 죽상반 양의 변화 외에 혈관 용적의 변화도 세 군 간에 차이가 있었다. 시간이 지날수록 혈관의 용적이 작아지는 음의 재형성(negative remodeling)이 이식 후 관상동맥질환의 병태 생리 중 하나이다. 세 군을 비교해보면 혈관 용적의 감소는 tacrolimus 투여군에서 제일 컸고 everolimus 투여군에서 제일 작았으며, 이는 통계적으로 유의했다. 

   
 
결론적으로 everolimus는 CsA나 tacrolimus에 비해 죽상반의 증가가 제일 적었고, 혈관 용적의 감소도 제일 적었다.

Q&A
Q
심장 이식에서 Epstein-Barr (EB) 바이러스의 발생률 및 소아에서의 자료 및 임상적으로 사용하는 데 있어서 고려할 점이 있는지요?
 
A 심장 이식 후 림프세포증식장애(Post-transplant lymphoproliferative disorder, PTLD)가 발생할 가능성은 약 3% 내외로 높지 않습니다. EB 바이러스로 인한 PTLD의 발생 시 sirolimus를 투여해 좋은 성과가 있었다는 보고는 있으나, 진료에 있어서 표준 치료법은 아닙니다. 소아에서 거대세포 바이러스 발생 관련 데이터는 보유하고 있지 않습니다.
 
Q 죽상반이 덜 발생한다고 했는데, 해당 기전이 궁금합니다. 
 
A 이식 후 관상동맥질환이 생기는 기전은 일반인에서 관상동맥질환이 발생하는 기전과는 다릅니다. 상처 후 회복과 같은 기전으로서 관상동맥질환에서 스텐트 삽입 후 발생하는 죽상반과 같은 것으로 보시면 될 것 같습니다.

간 이식 환자에서 Everolimus 사용의 실제적인 가이드라인

   
이광웅
서울의대 교수
서울대병원
간담췌외과
Everolimus와 Tacrolimus의 병용요법
Everolimus는 0.25, 0.5, 0.75 및 1 mg 정제가 있으며, taclolimus와 병용요법 시 1 mg씩 1일 2회 투여하며, 상처 치유 지연 등의 이상반응을 고려해 이식 후 30일 이내에는 투여하지 않는 것을 원칙으로 한다. 이식 후 초기에 everolimus 단독요법은 추천하지 않으며, tacrolimus 혹은 스테로이드와 병용요법을 추천한다. 추천되는 everolimus 혈중 농도는 3~8 ng/mL이고, 3 ng/mL 미만일 경우에는 충분한 효과를 얻지 못해 복용이 중단되는 경우가 있으며, 8 ng/mL 초과일 경우에는 이상반응으로 인해 복용이 중단될 수 있다. Tacrolimus와의 병용요법은 tacrolimus 혈중 농도가 3~5 ng/mL로 유지될 경우 가장 좋은 효과를 나타내는 것으로 보고됐다.
 
H2304 연구에서는 everolimus 투여를 통해 칼시뉴린 억제제(calcineurin inhibitor, CNI)의 사용을 최소화함으로써 tacrolimus 단독요법에 비해 everolimus와 tacrolimus의 병용요법 시 평균 추정 사구체여과율(estimated glomerular filtration rate, eGFR)이 유의하게 높은 것으로 나타나(p=0.007) 신기능이 향상됐음을 입증했다<그림 4>.

   
 
Everolimus 관련 이상반응
Everolimus는 단백뇨를 증가시키는 것으로 알려져 있으나, H2304 연구에서는 everolimus와 tacrolimus 병용 투여시 단백뇨가 투여 후 6개월째 290 mg/g 정도였고, 투여 후 24개월째는 200 ng/g 아래로 감소했다. Everolimus의 혈중 농도가 3~8 ng/mL로 조절되는 경우 단백뇨가 가장 잘 조절됐으며, 심한 경우에는 안지오텐신 전환효소(angiotensin converting enzyme, ACE) 억제제를 투여할 수 있다.
 
이상지질혈증도 everolimus 투여 시 나타나는 이상반응 중 하나로 간 이식 환자에서  약 50~60%의 비율로 발생한다. 상처 치유 지연은 고령, 비만 및 당뇨병 환자에서 흔히 발생하는데 상처 감염, 봉와직염이나 장액종 등이 수반되기도 한다. 간질성 폐질환은 드물게 발생하며 증상은 기침이나 호흡장애이다.
 
결론적으로 everolimus 단독요법보다 tacrolimus와의 병용요법을 추천하며, 혈중 농도는 3~8 ng/mL로 유지한다. Tacrolimus 용량을 감량하는 시점은 everolimus 혈중 농도가 포화되는 3주 이후의 시점이 추천된다.

Q&A
Q
Everolimus 사용 시 초기에 별도의 고용량요법이 제시되고 있지 않습니다. 그 이유는 무엇입니까?
 
A 첫 1개월간은 everolimus를 투여하지 않고 tacrolimus의 혈중 농도를 8~10 ng/mL로 조절한 후 1개월 후에 everolimus를 투여하는데, 3주가 지난 후에는 tacrolimus의 혈중 농도를 5 ng/mL으로 조정하는 것이 연구 계획에 반영돼 있습니다.
 
정리·메디칼라이터부

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