문민경 교수·Avivit Cahn 교수

최근 보라매병원에서 'Saxagliptin의 효과와 안전성'을 주제로 서울의대 문민경 교수와 이스라엘 adassah Hebrew대학교 병원 Avivit Cahn 교수의 대담이 있었다. 이날의 대담은 5월 25일에 예정된 좌담회에 앞서 saxagliptin의 임상연구 결과가 갖는 의미에 대해 알아보고자 마련됐다. 이날 대담의 내용을 요약·정리했다.

 
심혈관계 안전성 증명

문민경 교수(이하 문민경):
Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) 연구, Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) 연구, Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN mr Controlled Evaluation (ADVANCE) 연구에서 혈당조절은 심혈관질환 예방 효과가 그다지 크지 않은 것으로 나타났습니다. 또한 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)를 보면 혈당조절이 심혈관질환 위험도를 낮출 수 있는지 확인하기 위해서는 보다 장기간의 연구가 필요하다는 것을 알 수 있습니다. 이런 상황에서 Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients with diabetes mellitus (SAVOR) 연구를 시작하는 것은 하나의 도전이었을 텐데요, 선생님께서는 이 연구를 시작하기에 앞서 saxagliptin이 심혈관계 보호 효과를 나타낼 수 있을 것이라고 기대하셨습니까?
 
Avivit Cahn 교수(이하 Avivit Cahn): 말씀하신 기존의 연구들과 SAVOR 연구 간에는 약간의 차이가 있습니다. UKPDS 연구와 VADT 연구는 혈당 수치를 중심으로 비교한 연구들입니다. 즉 이 연구들은 혈당을 엄격하게 관리한 환자군과 혈당을 표준적으로 관리한 환자군 간의 심혈관질환 위험도를 비교했으며 환자들이 사용한 약물요법에 초점을 두지는 않았습니다.
 
반면 SAVOR 연구는 특정한 약물요법에 초점을 맞추어 이 약물요법이 효과가 있는지 확인하는 것을 목표로 한 연구입니다. Saxagliptin은 임상 2상 연구 및 임상 3상 연구에서 이미 혈당관리 효과가 확인된 바 있기 때문에 이번에 진행된 SAVOR 연구는 saxagliptin의 혈당관리 효과를 확인하기 위한 것이 아니라 FDA의 허가 조건을 만족시키기 위한 것입니다.
 
연구 결과 FDA가 요청했던 목표, 즉 위약과 비교해 심혈관사건의 위험도를 증가시키지 않는다는 것을 증명하는 데 성공했습니다.
 
위약 투여군과 비교해 saxagliptin 투여군의 심혈관사건 위험비(hazard ratio)는 1.00이며 95% 신뢰구간이 0.89, 1.12였습니다. 우리는 여기에서 더 나아가 saxagliptin이 위약에 비해 심혈관사건에 대해 우월한 효과를 나타낼 가능성이 있다는 기대를 가지고 연구 규모를 키웠습니다. 목표를 높게 잡은 감은 있지만 임상연구 규모를 늘려 심혈관계에 대한 보호 효과도 확인해보고 싶었습니다. 결과적으로 우월성을 증명하는 데는 충족시키지 못했지만 SAVOR 연구는 애초에 심혈관계에 대한 안전성을 확인하기 위해 설계된 연구이고 안전성을 증명하는데 성공했습니다.

체액저류·심장독성 유발하지 않아
 
문민경: SAVOR 연구에 대한 얘기가 나올 때마다 같은 질문을 여러 번 받으실 것 같은데요, 이 연구에서 심부전으로 인한 입원율은 saxagliptin 투여군이 위약 투여군보다 높았습니다. 이 결과를 설명할 만한 기전이 있습니까?
 
Avivit Cahn: 정확한 이유는 잘 모르겠습니다. 우리도 그 이유를 알아보기 위해 피험자들의 데이터를 다양한 측면에서 수 차례에 걸쳐 분석했습니다만 그 결과를 설명할 만한 기전은 찾아내지 못했습니다. 약물에 의한 심부전 발병 기전은 일반적으로 2가지가 있습니다. 하나는 약물로 인해 체액 저류가 발생하는 경우입니다. 하지만 saxagliptin은 체액 저류를 유발하지 않았습니다. SAVOR 연구의 평가 항목 중 하나였던 말초부종 발생률은 약물투여군과 위약투여군 간에 유의한 차이가 없었습니다. 두 군의 평균 체중 변화량도 동일했습니다. 체액 저류와 혈액 희석이 발생하면 빈혈이 발생할 수 있는데 saxagliptin 투여군에서 빈혈이 발생한 사례는 없었으므로 체액 저류와 연관 지을 수 없습니다. 또 하나는 약물이 심근이나 심장에 독성으로 작용했을 가능성입니다. 그래서 우리는 심장 관련 바이오마커의 수치를 모두 확인했지만 두 군간 유의한 차이가 없었습니다.
 
우리는 추가적으로 심부전으로 입원한 피험자들의 데이터를 따로 분석했습니다. Saxagliptin 투여군과 위약군의 입원 기간, 심부전의 임상적 양상, 사망률을 비교해 보았으나 모두 차이가 없었습니다. 즉 saxagliptin 투여군이 위약 투여군에 비해 심부전으로 인한 입원 사례가 61건이 더 많았지만 심부전의 증상이나 입원 기간, 사망률에는 두 군간 유의한 차이가 없었고 단지 건 수가 더 많았을 뿐입니다. Saxagliptin 투여군에서 심부전으로 인한 입원 건 수 가 더 많은 이유는 아직 밝혀내지 못했습니다.
 
어쩌면 이것은 gliptin 계열 약물들의 class effect일 가능성도 있습니다. Alogliptin 역시 EXamination of cArdiovascular outcoMes with alogliptIN versus standard of carE in patients with type 2 diabetes mellitus and acute coronary syndrome (EXAMINE) 연구에서 심부전으로 인한 입원율을 증가시키는 경향을 보였기 때문입니다.
 
Vildagliptin의 경우에도 약 200명의 환자들을 대상으로 한 Vildagliptin in Ventricular Dysfunction Diabetes (VIVIDD) 연구에서 피험자들의 좌심실구출율(left ventricular ejection fraction, LVEF)을 증가시켰는데 아직 그 원인은 밝혀지지 않았습니다.

미세알부민뇨 발생률 감소
 
문민경: SAVOR 연구에서 saxagliptin 투여군의 미세알부민뇨의 발생률 및 진행률이 위약 투여군에 비해 감소했습니다. 혈당조절이 개선됐기 때문입니까 아니면 다른 이유가 있습니까?
 
Avivit Cahn: 이에 대한 내용은 이번 American Diabetes Association (ADA)에서 발표할 예정입니다. SAVOR 연구의 대규모 데이터를 통계학적으로 분석한 결과 미세알부민뇨에 대한 saxagliptin의 효과는 당화혈색소 수치와는 독립적으로 나타나는 것으로 밝혀졌습니다. 다른 gliptin 계열 약물들도 이와 유사한 경향성을 갖는 것으로 알고 있는데 SAVOR 연구를 통해 명확히 확인할 수 있었습니다. 이 효과에 대한 분자생물학적 기전은 아직 알려지지 않았는데 이것을 연구하는 것도 매우 흥미로울 것 같습니다. 미세알부민뇨 수치 이외에 다른 신장 기능을 측정한 결과에서도 saxagliptin이 안전하다는 것을 확인할 수 있었습니다.

베타세포 보존 작용
 
문민경: Saxagliptin의 혈당강하 효과가 얼마나 지속성이 있는지 궁금합니다. Sulfonylurea 계열 약물의 경우 췌장 내 베타세포의 기능감소를 유발할 수 있습니다. 혈당에 의존적이기는 하지만 saxagliptin 역시 인슐린 분비를 증가시키지 않습니까? 그런 면에서 장기적인 사용이 가능한지 궁금합니다.
 
Avivit Cahn: A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) 연구는 2년 만에 중단됐는데 연구 기간 동안 saxagliptin의 혈당조절 효과가 잘 지속되었습니다. 만약 ADOPT 연구가 2년 넘게 진행됐더라면 보다 긴 기간에 대한 혈당 조절 효과를 확인할 수 있었으리라 생각합니다. SAVOR 연구에서 saxagliptin은 독립적인 베타세포 보존 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌습니다.
 
문민경: Saxagliptin이 베타세포에 대해 직접적인 효과를 나타낸다는 의미입니까?
 
Avivit Cahn: 그렇습니다. 이미 GLP-1 수용체 작용제들이 베타세포를 보존시키고 수명을 증가시킬 수 있다는 전임상 실험 결과들이 발표된 바 있습니다. 그리고 볼프람 증후군(Wolfram syndrome)이라는 희귀 유전자질환이 있는 피험자들을 대상으로 한 연구에서 GLP-1 수용체 작용제들이 베타세포의 회복을 도와준다는 흥미로운 데이터도 있습니다.  

정리·메디칼라이터부

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