관상동맥질환자 대상 스타틴계 약제간 임상효과 비교
Atorvastatin 투여시
타 스타틴계 약제보다
효과 빠르고
동맥경화반 부피 증가 멈춰
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관상동맥질환은 전세계적으로 주된 사망원인을 차지하고 있으며, 국내에서도 인구의 고령화와 식생활의 서구화로 인하여 급격하게 증가하고 있다. 관상동맥질환은 콜레스레롤이 혈관벽에 쌓여서 발생하게 되며, 운동이나 스트레스시에 흉통이 나타나는 협심증과 동맥경화반의 갑작스런 파열에 의해 급성으로 혈전이 형성되어 발생하는 급성관동맥증후군(급사, 급성심근경색증, 불안정형협심증)으로 나타나게 된다.
그러나 불행하게도 관상동맥질환으로 진단 받는 환자의 약 50%는 협심증의 형태가 아닌, 전조증상 없이 갑자기 동맥경화반이 파열되어 급사를 하거나 급성심근경색으로 병원을 찾게 된다. 따라서 이러한 동맥경화반의 파열을 예방하는 것은 관상동맥질환으로 인한 사망률을 줄이는데 있어서 가장 중요하다고 할 수 있다.
혈중 콜레스테롤 수치와 심혈관계질환으로 인한 사망률이 매우 밀접한 관계가 있다는 사실은 과거 역학적인 연구에 의해 잘 알려져 있었다. 그러나 혈중 콜레스테롤 수치를 인위적으로 낮추었을 때, 심혈관계질환으로 인한 사망률이 줄어든다는 사실은 스타틴계 약제가 임상에 도입되면서 밝혀지기 시작했다. 특히 lovastatin, pravastatin, simvastatin을 사용한 5개의 대규모 임상연구(일차 및 이차예방 연구)를 통하여 스타틴계 약제는 동맥경화반의 파열을 예방하여 사망률을 줄일 수 있는 약제로서 확립되게 되었다.
Atorvastatin은 이상의 약제에 비해 비교적 늦게 개발된 합성제제로서, 효과가 강력하고, 작용시간이 길며, 중성지방의 감소효과가 좋다는 특성을 가지고 있다.
이러한 atorvastatin을 사용한 대규모의 임상연구로는 고혈압환자를 대상으로 시행한 일차예방 연구인 ASCOT-LLA(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm) 연구와 급성관동맥증후군 환자를 대상으로 시행한 이차예방 연구인 PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Prevention and Infection Therapy) 연구를 들 수 있다.
ASCOT-LLA 연구는 3개 이상의 위험인자를 가지고 있으면서 고혈압으로 치료 받고 있는 10,305명의 환자들(총 콜레스테롤 <251㎎/dL)을 대상으로 atorvastatin 10㎎과 위약으로 나누어 비교 분석한 일차예방 연구이다. 5년간 추적 연구할 예정이었으나, 연구도중에 시행한 중간분석에서 양 군간에 사망률과 심근경색증의 발병률에서 27%의 유의한 감소효과를 나타내어 3.3년 만에 연구를 중단하게 되었다.
특히 이러한 효과는 투약 후 수개월내에 나타나기 시작하여 투약후 1~2년이 지나야 임상적인 효과를 나타내는 다른 약제와는 차이를 보였다. 또한 뇌졸중의 발생빈도를 27%로 의미 있게 감소시켰는데 이는 뇌졸중의 일차예방 효과를 증명한 유일한 스타틴계 약제이기도 하다.
Atorvastatin이 효과가 강력하고, 경동맥에서 동맥경화증을 퇴행시킬 수 있다는 사실이 증명된 후, 관상동맥환자를 대상으로도 퇴행과 관련된 REVERSAL(Reversal of Atherosclerosis with Lipitor) 연구가 시행되었다.
30~75세 관상동맥환자를 대상으로 atorvastatin 80㎎ 투여군(n=253)과 pravastatin 40㎎ 투여군(n=249)으로 나누어 18개월간 관상동맥 내 동맥경화반의 변화를 관찰하였다.
그 결과, atorvastatin 투여군에서는 동맥경화반의 부피가 -0.4%로 진행하지 않았으나, pravastatin 투여군에서는 2.7%로 동맥경화반의 부피가 증가하였다.
이러한 동맥경화반의 부피 변화는 LDL 콜레스테롤 저하정도와 비례하였으나, pravastatin 투여군에서는 LDL 콜레스테롤 수치가 100㎎/dL 이하로 저하된 환자중에서도 동맥경화반의 부피가 증가하여 LDL 콜레스테롤 수치뿐만 아니라 약제간에도 차이가 있을 것으로 추정되고 있다.
PROVE-IT 연구는 급성관동맥증후군 환자를 대상으로 최초로 서로 다른 약제를 사용하여 약제간의 효과를 비교한 연구이다. 그 동안 위약과 스타틴계 약제를 비교한 연구에서는 LDL 콜레스테롤을 약 25~35% 정도 감소시킬 경우, 스타틴계 약제간에 큰 차이 없이 위약에 비해 심혈관계 사건을 약 24~31% 정도 감소시키는 것으로 보고되어 왔다.
그러나 강력한 스타틴계 약제를 사용하여 LDL 콜레스테롤을 35% 이상으로 더 감소시켰을 때, 더 감소시킨 만큼 이에 비례하여 효과가 있을 것인가는 매우 중요한 관심사였다.
PROVE-IT은 4,162명의 급성관동맥증후군 환자를 대상으로 기존에 효과가 증명된 표준치료를 모두 시행하고, 두 군으로 나누어 한 군에는 atorvastatin 80㎎, 다른 군에는 pravastatin 40㎎을 투여하고 2년간 경과를 관찰하였다. 그 결과, 차이가 없을 것이라는 당초의 예상과는 달리 atorvastatin 투여군에서 사망, 심근경색, 불안정형협심증, 혈관재건술이 약 16% 감소되었다. 더욱이 통계적인 유의성(p=0.07)은 없으나 사망률을 약 28% 감소시켰기 때문에, 어떠한 약제로 어떻게 치료하는가의 문제가 환자의 생사에 영향을 줄 수 있다는 사실을 암시해 주고 있다.
이러한 효과가 LDL 콜레스테롤 저하정도(95㎎/dL 대 62㎎/dL)의 차이에서 비롯된 것으로 추정되나 스타틴계 약제간의 차이에 의해서 비롯된 것일 수도 있어서 향후 더 연구가 필요한 상태이다. 그러나 PROVE-IT 연구는 급성관동맥증후군 환자에 있어서 LDL 콜레스테롤을 60㎎/dL 정도로 매우 낮게 유지하는 것이 동맥경화반 파열의 재발을 예방할 수 있다는 사실을 말해 주고 있다.
이는 현재 임상에서 치료에 사용하고 있는 적당한 스타틴계 약제로 적당하게 LDL 콜레스테롤을 저하시키면 큰 차이가 없을 것이라는 생각과는 매우 다른 결과이며 미국심장학회에서는 최근 이러한 일련의 연구결과를 받아들여 콜레스테롤 치료지침을 일부 수정하였다. 즉 급성관동맥증후군을 앓고 있는 사람이나, 관상동맥질환이 있으면서 당뇨병, 대사증후군 혹은 위험인자(흡연, 고혈압)가 많은 환자에서는 LDL콜레스테롤 수치를 70㎎/dL 이하로 낮출 것을 권고하고 있다.
마지막으로 현재 동맥경화증 연구에서 초미의 관심사 중 하나는 스타틴계 약제간에 임상효과에서 차이가 있을 것인가 아니면 약제의 종류와는 상관없이 LDL 콜레스테롤 수치를 낮추는 정도만이 중요할 것인가 하는 문제이다.
Atorvastatin은 타 약제와 비교하여 임상효과가 투약 후 일차 및 이차예방 모두에서 매우 빨리 나온다는 장점을 가지고 있다. 다른 스타틴계 약제의 경우에는 약 1~2년이 지나야 임상적인 차이를 나타내지만, atorvastatin의 경우에는 불과 1~2개월이 지나면 임상적인 차이를 보이기 시작한다.
그리고 REVERSAL 연구에서 pravastatin의 경우 LDL 콜레스테롤이 100㎎/dL 이하로 저하되더라도 동맥경화반이 atorvastatin과는 다르게 진행된다는 사실이 보고되면서 LDL 콜레스테롤 수치뿐만 아니라 약제간에도 약간의 차이가 있지 않을까 추정되고 있다.
그러나 이러한 약제간의 차이는 매우 민감한 사항이며 향후 추가적인 비교 임상연구가 있어야 확실한 결론을 낼 수 있을 것으로 생각된다.