가이드라인 개정
가장 많이 사용하는 global initiative for obstructive lung disease (GOLD) 가이드라인은 2011년 이전까지는  1초간 강제호기량(forced expiratory volume in 1 second, FEV₁)에 따른 중증도에 따라서 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 치료법을 권고하고 있다. 그러나 FEV₁에 따른 중증도의 분류는 환자의 호흡곤란(modified medical research council, mMRC), 운동 능력과 삶의 질 등 임상 양상과 약한 연관성을 보이고 있으며, 각 중증도에서 많은 부분 중복이 되어 COPD를 FEV₁이라는 하나의 인자로만 분류, 치료하고 환자의 예후를 예측하기는 미흡하다는 결과들이 축적돼 왔다.

최근 10년 동안 급성악화의 중요성에 대한 다양한 연구 결과들이 발표되면서 잦은 급성악화는 환자의 사망률 증가, 삶의 질 악화, 급속한 폐기능 저하, 기도의 염증뿐만 아니라 전신적인 염증반응을 증가시키며, 또한 과거 1년 동안 급성악화 횟수가 향후 악화 발생 예측에 가장 중요한 인자로 알려졌다.

COPD 환자의 호흡기 증상 악화는 COPD 자체가 악화돼 발생하는 경우도 있지만 COPD가 가지고 있는 여러 가지 동반질환, 즉 심혈관계 질환, 폐색전증과 정신과적인 우울증 등이 악화돼 증상이 나빠지는 경우가 있다. 또한 COPD와 동반된 호흡기질환, 예를 들어 천식, 폐렴, 기관지염 등과 같은 질환으로 인해 호흡기 증상이 악화되는 경우가 많다는 사실이 알려졌다. 따라서 2011년 GOLD 가이드라인은 폐활량 측정에 따른 중증도 뿐만 아니라 호흡곤란 정도, 급성 악화빈도, 동반질환을 고려해서 환자를 평가하도록 했다.

환자의 증상 평가
COPD 증상을 평가하는데, COPD 평가검사(COPD assessment test, CAT)와 호흡곤란지수(mMRC)를 사용할 수 있다.  CAT는 8가지 설문 사항을 통해 환자의 삶의 질 즉, 호흡기 증상, 활동 정도, 수면, 자신감을 지표로 삼고 평가한다.

St. George Respiratory Questionnaire(SGRQ) 점수는 약제의 치료 반응과 환자의 향후 위험성을 평가하는 데 가장 많이 연구됐다. 그러나 SGRQ 설문지는 매우 복잡하기 때문에 실제 진료 시에 사용되기가 어렵다. 따라서 SGRQ 점수를 대변하기 위해서 간편한 CAT를 사용하는 것을 추천한다. SGRQ와 CAT 점수의 연관성 연구 결과, 두 점수는 높은 연관성을 보이며, 환자의 증상 악화 시 CAT 점수가 유의하게 증가한다는 사실이 밝혀졌다. 또한 mMRC 2점을 기준으로 증상의 정도를 분류할 수 있으며, mMRC 2점은 숨이 차서 평지를 동년배보다 늦게 걷거나 자신의 속도로 걸을 때 숨이 차서 멈춰 쉬는 호흡곤란 정도며, mMRC 2점 이상이면 호흡곤란 정도가 심하다고 표현했다. COPD 증상평가는 가능하면 CAT를 권장하고 CAT를 시행하기 어려우면 mMRC 호흡곤란지수를 사용하도록 권고한다.

급성악화 위험성평가에 대해 2011년 GOLD 가이드라인에서는 고위험군에 FEV₁＜50%인 경우와 이전의 2회 이상의 악화병력이 있는 환자들을 포함시켰으며, 2013년 개정된 내용에서는 COPD 급성악화로 인해 1회 이상 입원한 경우도 고위험군에 포함시켰다. 이후 2014년에도 2013년의 개정된 내용을 유지했다.
 

COPD 평가는 증상이 많은 그룹과 적은 그룹을 평가하고 이후 위험성이 높은 그룹과 낮은 그룹으로 나눠 A, B, C, D로 했다<그림 1>. 앞서 언급한 바와 같이 SGRQ 점수는 여러 근거들이 축적된 평가 점수로서, 100점 만점에서 25점을 cut-off값으로 했다. 이는 건강한 사람들을 대상으로 한 설문 조사에서 25점 이상인 사람은 매우 드물었고 COPD로 진단된 환자들은 25점 미만이 드물었기 때문이다. CAT 점수는 40점 만점으로 SGRQ 점수의 25점은 CAT 점수로 환산 시 10점이 된다.

우리나라에서는 가, 나, 다군으로 분류해 가이드라인을 제시했으며 2012년 가이드라인을 정할 때, 폐기능뿐만 아니라 지난해에 2회 이상 급성악화가 있었던 경우와 1회 이상의 급성악화로 입원한 병력이 있을 때도 고위험군 환자로 분류했다. 먼저 환자의 위험 정도를 판단한 후, 저위험군에서는 증상 정도를 판단해 가, 나, 다 군으로 분류할 것을 권고했으며, 그에 따른 치료 전략을 소개했다. 지속성 흡입 베타작용제(long-acting β₂ agonist, LABA), 지속성 흡입 항콜린제(long-acting muscarinic antagonist, LAMA), LABA + LAMA의 사용에 대한 연구 결과가 향후 발표될 예정이므로 이에 따라 우리나라에서도 가이드라인을 개정할 예정이다.

COPD의 관리
GOLD 가이드라인에서는 COPD 평가의 첫 번째 단계로 증상정도를 먼저 분류하고 그 다음 단계에서 고위험성과 저위험성으로 분류해 환자가 A, B, C, D로 분류하도록 권고한다. 기관지확장제가 COPD 치료의 가장 중요한 약제이며, LAMA와 LABA로 구분할 수 있다. 2014 GOLD 가이드라인에서 LAMA에 대한 소개들이 추가됐다. Aclidinium bromide는 하루에 두 번, 12시간마다 사용하고 glycopyrronium bromide는 tiotropium과 같이 하루 한 번 사용하며, 이러한 약제들은 비슷한 효과를 보였다. 그리고, COPD 환자는 사망하기 전에 삶의 질이 매우 빨리 떨어지기 때문에 이러한 환자에서 좀 더 세심한 모니터링이 필요하다고 언급했다.

2014년 GOLD 가이드라인에서 추가된 대규모 임상연구들의 소개
Tiotropium Respimat 흡입제에 대한 임상 연구의 메타 분석에서 심혈관계 사망률을 증가시킬 수 있다는 가능성이 제시되었다. 이에 대해 tiotropium Respimat과 Handihaler를 직접 비교한 대규모 연구가 이루어졌으며, 1차 유효성 평가 변수는 각 군의 환자 사망률의 차이를 비교 분석했다. 또한 tiotropium Respimat 5㎍과 Handihaler군에서 1st COPD 급성악화(acute exacerbation of COPD, AECOPD) 위험성을 평가해서 tiotropium Respimat 5㎍의 우월성을 입증하고자 했다. 연구 결과, 사망률에서 tiotropium Respimat 2.5 또는 5㎍과 Hanihaler 18㎍이 유의한 차이를 나타내지 않았고 이후 Respimat 5㎍군과 2.5㎍군을 나눠서 Hanihaler와 비교한 결과에서도 비열등함을 입증했다. 1st AECOPD에 대해서 Respimat 5㎍은 Handihaler에 대한 우월성은 입증되지 않았지만 차이도 없다고 확인됐다. 결국, Respimat에서 사망률이 더 높지 않았으며 1st AECOPD는 비슷한 결과를 보였다. 또한 각 군에서 심혈관계 부작용도 차이가 없었다. 결론적으로, tiotropium Respimat은 기존의 Handihaler와 동등한 효과를 보이며 메타 분석에서 제시됐던 심혈관계 위험성 및 이상반응에서도 유의한 차이는 없었다.

최근에 시행된 기관지확장제 복합제제와 단일 성분 제제를 비교한 가장 대표적인 연구는 기관지확장제 QVA149 즉, indacaterol 150㎍, glycopyrronium 50㎍의 복합제제와 단일 성분 indacaterol 150㎍, glycopyrronium 50㎍과 tiotropium 18㎍ 또는 위약군을 비교한 SHINE연구로서 6개월 동안 진행됐으며 중등증~중증의 환자들을 대상으로 이뤄졌다. 1차 유효성 평가 변수는 trough FEV₁으로 정했다. 대부분은 중등증 환자였으며, 고위험군으로 생각되는 2회 이상의 악화를 겪은 환자들은 적었다. Trough FEV₁은 QVA149 군에서 indacaterol 150㎍, glycopyrronium 50㎍, tiotropium 18㎍군보다 유의하게 상승했으며(각 p<0.001) 이는 26주간 지속적으로  향상된 소견을 보였다. 환자의 증상들, transition dyspnea index (TDI) 점수, SGRQ 점수, 구제 요법 사용, 구제 요법의 사용이 없었던 일수의 비율도 QVA149군에서 조금 더 우수했다(Eur Respir J 2013;42:1484-94).

SPARK 연구는 SHINE 연구와는 조금 다르게 1년 이상 진행된 연구로서, 증증 이상의 COPD 환자를 대상으로 하였으며,  최소 1회 이상의 악화를 경험한 환자들을 대상으로 하였다. 2000여명의 환자들을 대상으로 QVA149, glycopyrronium 50㎍, tiotropium 18㎍을 비교한 이중맹검법 연구로서 1차 유효성 평가 목적은 중등증~중증의 COPD 악화 감소에 대한 glycopyrronium 대비 QVA149의 우월성 입증이었고 2차 유효성 평가는 titotropum과의 비교 시 QVA149의 우월성 입증이었다. 연구대상은 중증과 고도중증의 환자비율이 8:2이고 2회 이상의 급성악화를 경험한 환자 비율은 22% 정도였지만 SGRQ 점수가 50점이 넘었기 때문에 여러 가지 변수까지 고려하면, D그룹에 속하는 환자들이 대부분이라고 볼 수 있다.

QVA149가 glycopyrronium, tiotropium보다 악화율이 낮았지만 이는 경증 급성악화의 감소가 주 원인이었다. 중등증 이상의 급성악화는 QVA149가 glycopyrronium보다 낮았지만, tiotropium과는 유의한 차이가 없었으며 심한 급성악화만을 고려한다면, 세군 간에 유의한 차이가 없었다. 결국, 기관지확장제 복합제제는 환자의 증상 및 폐 기능에 대한 효과가 인정되지만 향후의 악화 위험성에 대해서는 좀 더 많은 연구가 필요하다.

2013년 JAMA에서는 COPD 환자에서 급성악화 치료에 대한 단기간 및 보편적인 glucocorticoid 치료법에 대한 비교 연구를 발표했다. 단기간인 5일 투여군과 보편적인 14일 투여군에 대한 비열등성을 입증한 연구로서 주된 평가 변수는 다음 악화까지 걸리는 시간으로 180일 동안 추적했다.  Intention to treat군과 per protocol군에 대한 1차 종료점을 평가한 결과, 악화까지 걸린 시간에서 단기간 치료법이 보편적인 치료법에 비해 비열등함이 입증됐고 AECOPD까지 걸린 시간뿐만 아니라 시간에 따른 환자의 임상 결과 및 입원에 걸린 시간까지도 두 군 간에 유의한 차이를 나타내지 않았다. 이 결과로 인해 2014년 GOLD 가이드라인에서 근거수준 B로 단기간인 5일 동안의 glucocorticoid 사용을 권고했다. 

COPD 환자에서 기관지확장증이 동반된 경우와 동반되지 않은 경우에 대한 임상적 차이점에 대해서 2013년 Am J Respir Crit Care Med를 통한 발표가 있었다. 전체 사망 환자와 생존 환자를 비교했을 때, 사망 환자에서 albumin의 수치가 낮고 C 반응성 단백(C-reactive protein, CRP)이 높았으며 potentially pathologic microorganism이 많았고 pseudomonas 균도 많았다.  H. Influenza 균에 대해서는 두군 간에 차이가 없었지만 기관지확장증이 동반된 환자에서 사망률이 훨씬 더 높았던 것으로 볼 때 기관지확장증의 유무가 의미가 있을 것으로 판단된다. 그러나 지금까지 알려진 사실은 기관지확장증이 없는 환자에 비해 기관지확장증이 동반된 COPD 환자는 사망률이 높고 급성악화의 지속 시간이 길기 때문에 항생제를 좀 더 장기간 사용할 필요가 있다는 정도이므로, 항생제의 역할에 대해서는 향후 좀 더 많은 연구가 필요하다는 의견을 밝혔다.

새로운 가이드라인에 대한 의문점 및 논쟁
GOLD 가이드라인의 가장 중요한 과제는 증상과 급성악화 과거력에 대한 최적의 판정기준치(cutoff value) 설정이다. 여러 대규모 코호트 결과에서 C그룹의 비율이 가장 낮으며 약 10% 이내의 환자가 차지한다.  또한 D그룹의 환자비율이 제일 많고 그 다음은 A그룹 순이었다.

특히 D그룹은 매우 이질적인 환자로 구성돼 있다. 따라서 대부분의 코호트 연구에서 D그룹을 다시 세분화했을 때, 70~80%는 FEV₁에 따라 분류된 환자들이 포함되며 급성악화만으로 평가해 포함된 비율은 10% 정도, FEV₁과 급성악화의 특성을 가지고 있는 환자들은 20%로, D그룹에 속한다고 하더라도 환자군의 특성에 따라 각각의 예후는 다를 것이라는 점이 대두되고 있다. 또한 B그룹이 C그룹보다 사망률이 높고 여러 가지 동반질환도 많으므로 예측한 A, B, C, D 순으로 환자 예후가 변하는 것은 아니라는 점이다.

B그룹이 염증반응도 심하고 심혈관계 사망률도 높아서 동반질환의 중요성이 강조되고 있지만 평가항목에는 동반질환의 여부가 포함돼 있지 않은 한계가 있다. 이에 동반질환을 평가 항목에 추가할 것을 고려하고 있지만 동반질환까지 고려하면 GOLD 가이드라인이 더욱 복잡해질 가능성이 있다. 결국 A, B, C, D 그룹의 분류가 장기간의 예측을 잘 반영하지 못하고 있어서 앞으로 극복해야 할 문제로 남아있다. 

[Discussion]

오연목 새롭게 개정된 가이드라인은 기존의 가이드라인에 비해 근거(evidence)가 추가됐습니다. CAT 10점을 기준으로 분류한 것에 대해서 어떻게 생각하시나요?

박용범 유럽에서 발표한 자료에 따르면 mMRC 1과 CAT 점수 10이 상관성이 더 좋다는 보고도 있지만, 현재 CAT 점수 기준점이 변화할 가능성은 적어 보입니다 CAT 10점이나 mMRC 1점으로 설정하면 내원하는 환자 그룹에서 A그룹에 해당하는 환자 비율은 줄어들 수 있습니다. 그룹 A가 많았던 이유는 mMRC를 기준으로 했기 때문입니다. CAT 10점을 기준으로 환자군을 분류하면 환자군의 이동이 이루어질 것입니다.

박명재 기관지확장증에서 macrolide계 항생제 사용에 대한 자료들이 많이 발표됐습니다. 일반적으로 컴퓨터단층촬영(computed tomography, CT)법을 사용하면 일정 수준 이상의 자료들이 축적돼 기관지확장증이 동반된 COPD에 대한 연구 진행이 가능하고 그에 따른 결과가 나올 것입니다. 하위 그룹을 통해 macrolide계 항생제의 효과와 급성악화 시 항생제 투여의 용량과 기간에 대한 분석 결과도 필요할 것입니다.

유지홍 별증상이 없는 환자들도 있기 때문에 COPD 환자의 기관지확장증 동반 여부를 확인하기 위해서는 기본적으로 CT를 사용해야 할 것입니다. COPD의 중증도에 따른 기관지확장증의 동반율은 다른가요?

박용범 그에 대한 자료는 없는 것 같습니다. 일부 전문가들은 기관지확장증이 동반된 COPD 환자에서 급성악화가 빈번한 경우, macrolide계 항생제를 장기간 사용할 수 있을 것으로 예상하고 있습니다. 개인적으로 장기간의 항생제 사용이 이득이 되는 환자군이 있을 것으로 생각되므로 이런 환자군을 찾아내는 것이 중요합니다. 지금은 기관지확장증을 동반한 COPD 치료에 대한 명확한 기준이 없기 때문에 진료의들이 각자 기준에 맞춰 치료하고 있습니다.

정의
중복증후군은 천식과 COPD의 특징을 함께 보이는 상황을 말한다. 개념적으로 중복증후군, 천식, COPD를 분류한다면 가역성과 변이성으로 구분할 수 있다. 가역성으로 볼 때 완전히 정상화 되는 것이 천식이고 중복증후군과 COPD는 불완전한 가역성을 보인다. 가역성 측면에서 중복증후군이 COPD에 가깝다면 가역성의 크기 및 변이성에 대해서는 천식에 가깝다고 볼 수 있다. 천식과 COPD가 하나의 질환이 아니듯 중복증후군도 하나의 질환이 아닌 것으로 여겨진다.

사례
중복증후군의 원인은 흡연, 기도개형(airway remodeling) 천식, 감염 후유증 등으로 발생되며 두 질환의 특성을 가지고 있으므로 천식치료를 위한 흡입용 스테로이드와 COPD 치료를 위한 흡입기관지확장제가 감수성이 있을 것으로 여겨져 두 약제를 같이 사용하고 있지만 아직까지 명확한 증거 자료는 부족하다. 중복증후군의 예후는 천식, COPD보다 좋지 않은 경향을 보이고 있다.

사례 1
30년 동안 흡연을 지속하고 있는 65세 천식 환자로서 35세부터 천식이 시작됐으며 초여름에 증상이 나타나고 조절이 비교적 잘되고 있다. 흡연 천식환자는 증상이 아주 심하지 않는 한 금연을 하는 경우가 드문 것 같다. 기관지확장제 반응검사(bronchodilator responsiveness, BDR)에서 반응성은 매우 컸고 methacholine PC20 유발검사를 통해 기관지과민성이 약하게 존재하는 것이 보였다. 처음 환자를 접한 2005년 당시 폐기능이 나빠서 복합제의 사용으로 폐기능을 호전시켰지만 흡연을 유지하고 있어 폐기능이 나빠지고 있다. 이런 환자의 치료를 향후 어떻게 할 것인가?

사례 2
45세 기도개형 천식 환자로 소아 때부터 천식과 비염을 동반했으며 특별한 사항은 없었다. BDR에서 반응성이 컸으며 알레르기 피부 반응검사 결과, 집먼지 진드기에 양성을 보였다. 2009년 내원 당시부터 5년이 지난 현재까지 한번도 폐기능이 정상 수준에 도달한 적이 없었다. 이런 상황에 대한 대규모 임상 연구에 따르면 천식이 폐기능을 빨리 악화시키는데 흡연을 하면 더욱 빨리 악화시키는 것으로 나타났다. 이 환자의 경우, 소아 때에는 폐기능이 정상 근처였을 수도 있지만 어느 순간 정상 수준을 벗어나게 되면서 2010년, 2013년에 증상이 조절되지 않는 상황이 발생했다.

사례 3
71세 감염후유증 환자로서 2008년 내원 이전에 2007년 폐렴으로 입원한 과거력이 있었다. 어린 시절의 폐렴 과거력이 있었다. BDR 결과 경계선상에 있었으며 흡입용 스테로이드 사용시 환자가 느끼는 효과는 미미했다. 단순 X-Ray상으로 환자의 치료가 가능할 것으로 판단됐지만 왼쪽 폐에 검은 병변이 보였다. CT상에서 왼쪽 기관지는 기능을 수행하지 못할 정도로 수축돼, 공기가 거의 들어가지 못하고 있어서 xenon ventilation을 사용해야 했다. 또한 기도가 심하게 막혀 있었다. 이 환자의 폐기능 저하 원인은 왼쪽의 폐기능이 많이 떨어져 있기 때문이었다.
이와 같은 흡연 천식, 중년의 기도개형 천식, 감염 후유증의 세 가지 중복증후군 사례에 대한 명확한 치료법은 확립된 바 없지만 흡연 천식 같은 경우에는 류코트리엔 조절제를 사용할 수 있는 것으로 알려져 있다.

근거
현재까지 치료 영역에 대한 무작위 대조군 시험이 없는 실정이다. 따라서 치료의 근거로 뉴질랜드 지역사회 연구, 건강보험심사평가원(심평원), 서울아산병원, COREA & KOLD를 들 수 있다. 우리나라의 경우 COPD 환자율이 13%로 상당히 높은 편이며 천식 유병률은 15% 정도다. 산술적으로 교집합을 구하면 2% 정도로 추정된다.

뉴질랜드 지역사회에서 중복증후군에 대한 체계적인 연구를 실시했다. 우편 답신, 직접 설문, 폐기능 검사, CT, 호기산화질소(exhaled nitric oxide, eNO) 혈액검사를 완료한 750여 명 중, 지난해에 PreBD-FEV₁/FVC＜0.7 또는 천명이 있었던 250여 명을 대상으로 군집분석(cluster analysis)을 했다. 그 결과 COPD만 있는 경우는 2.7%, 천식만 있는 경우는 5.7%, 중복증후군은 2.9%로 추정됐다. 뉴질랜드 중복증후군에서 흡연력이 있으면 COPD와 유사했고, 면역글로불린(immunoglobulin, Ig) E의 유무는 천식에 가까웠다. 가역성은 천식에 가깝고, FEV₁ 예측치는 COPD에 가까웠으며 비염과 습진은 천식에 가까웠다. CT 폐기종은 COPD에 가깝고 fractional exhaled nitric oxide (FeNO)는 COPD보다 높았고 천식보다는 낮았다. 입원력과 삶의 질은 중복증후군에서 가장 나빴다.

우리나라의 전수조사에 가까운 심평원 자료에 의하면, 천식의 유병률이 5%로 어느 정도 신뢰성 있는 결과를 보이지만 첨부자료에서 COPD는 0.21%의 유병률을 보여서 실제와는 격차가 크다고 볼 수 있는데 중복증후군은 0.46%의 비율을 보였다.

중복증후군의 진단은 의사의 판단으로 이뤄져 논란의 여지가 있지만 중복증후군 환자들의 응급실, 중환자실을 포함한 입원율을 조사한 바에 따르면 COPD 단독의 경우보다 높은 비율을 차지하며 많은 비용을 필요로 하는 것을 알 수 있다.

서울아산병원의 자료에 의하면 천식으로 내원한 환자의 1/4은 COPD의 구성요소가 있으며 COPD로 내원한 환자의 1/3 정도는 천식의 구성요소를 갖고 있었다. 환자의 증상이 심해지고 나이가 많아지면 두 가지 질환의 특성을 동반해서 구별이 어려워진다. 중복증후군 환자는 COPD 환자에 비해서 예후가 좋지 않아 입원 및 모든 원인에 의한 사망률이 유의하게 높은 것이다. 입원 및 사망 위험인자를 알아보기 위해 여러 가지 요인 즉, 나이, 흡연 여부, BDR 등을 보정한 결과 COPD 환자 중 천식의 구성요소가 있는 환자에서 예후가 더 나빴다.

국내 다기관 연구인 COREA & KOLD에 의하면 천식과 COPD의 교집합 비율이 높지 않았다. COREA는 천식 환자들이 많고 KOLD는 COPD 환자들이 많은 코호트였는데 중복증후군 환자의 응급실 방문 횟수와 입원 횟수가 앞선 자료와는 다르게 천식보다 많았지만 COPD보다는 낮은 비율이었다.

정의
국외의 중복증후군에 대한 정의는 2012년 스페인 자료에서 발표된 것이 유일하다고 볼 수 있으며 국내에서는 2013년 전문가의 모임에서 정의된 바 있다.

스페인에서는 중복증후군의 주요요건(major criteria)인 BDR 양성(기관지확장제 사용 후 FEV₁ 15%, 400mL 증가), 객담에서 호산구 증가, 천식 과거력 중에서 두 가지 항목에 해당돼야 하고 하위 요건(minor criteria)인 total high IgE, 아토피 과거력, 2회 이상의 BDR 양성(기관지확장제 사용 후 FEV₁ 12%, 200 mL 증가)이라는 세 가지 항목 중 1개의 항목은 주요 요건의 1개와 치환될 수 있다고 밝혔다.

국내 전문가 모임에서는 중복증후군의 요건에 대해, 스페인의 기관지확장제 투여 후 FEV₁ 15%, 400 mL의 증가에 대한 의견에는 동의했다. 천식의 전형적인 현상 중 변이성과 기관지확장제 투여후 양성 반응을 보이고 COPD의 전형적인 현상 중 40세 이상, 비가역성, FEV₁/FVC＜0.7을 나타내면 중복증후군의 요건에 부합되는 것으로 동의했다. 스페인의 정의에 대한 우리 나라 전문가들의 동의는 주요요건 중 강력한 BDR 양성(very positive bronchodilator test, FEV₁ 15%, 400mL 증가) 77%, 호산구증가 14%, 소아천식 9%를 나타냈고 하위요건 중에서는 total high IgE에 대한 질문은 없었지만 아토피 18%, 2회 이상의 BDR 양성(FEV₁ 12%, 200mL 증가)에는 77%의 동의율을 보였다<그림 2>. 즉, 중복증후군의 정의에 대해 우리나라 전문가들의 견해와 스페인 전문가들의 견해 사이에는 약간의 차이가 있고 아직까지 명확한 정답이 없다. 이를 어떻게 풀어야 할 것인가로 고심하다가 다음과 같은 제안을 했다.

개인적인 견해
COPD와 천식이 혼재된 환자들의 분류를 위해서는 우선 증후군 분류를 하고 이후 원인 분류가 이뤄져야 할 것이다. COPD는 비가역성이며 기관지확장제 투여 후 FEV₁/FVC＜0.7로 치료 후와 추적 중에도 회복되지 않고 BDR 양성, 기관지과민성, 일중 변이, 객담 호산구가 모두 없어야 한다. 천식은 FEV₁/FVC≥0.7이고 FEV₁≥80%로 기관지확장제 투여 후 또는 치료 후 또는 추적 중 한번이라도 기관지가 좋아진 경험이 있어야 하고 기관지 염증, 호산구 증가, 기관지과민성, 일중 변이와 같은 천식의 특성 중 한 가지는 있어야 한다. 중복증후군은 천식의 특성 중 하나가 동반되면서 COPD의 비가역적인 특성이 있어야 한다고 제안하고 싶다. 결국 천식은 가역성이고 COPD는 비가역성, 중간의 중복증후군은 비가역성의 특성이 있지만 천식의 특성 중 하나 이상이 포함돼 있다는 견해다. 이런 분류 제안은 향후 밝혀나가야 할 부분으로서 연구 시작의 출발선이라고 볼 수 있다. 중복증후군의 치료는 명확한 근거가 나오기 전까지는 지금까지의 경험을 바탕으로 한 흡입 스테로이드+흡입 기관지확장제를 사용할 수 있으며 중복증후군의 예후는 천식과 COPD 각각의 질환보다는 나쁜 듯하다.

[Discussion]

박명재 기존의 논문 자료에 따르면, 중복증후군의 유병률은 2% 정도로 알려져 있는데 오연목 선생님이 제안한 분류 기준에 따르면 중복증후군 환자 비율이 훨씬 더 높을 것 같습니다.

오연목 중복증후군 환자 비율이 많지 않다는 의견인가요? 4가지 항목의 정의를 어떻게 내리느냐에 따라 달라질 것입니다. BDR의 기준을 무엇으로 할 것인지가 문제인데 BDR의 기준은 국제적(intentional)인 기준은 아닌 것 같습니다. 영국 가이드라인에서는 FEV₁이 400mL이상이 되면 가역성이 있다고 판단해 추적 관찰 시에도 그 정도까지는 올라가야 한다는 입장입니다. COPD 약제를 2배 용량으로 사용하면 200mL까지 올라갑니다. COPD 약제는 평균적으로 200mL, 11%까지 올라가므로 이런 기준은 포기해야 합니다. 400mL까지 올라가는 것은 드물기 때문입니다. 박명재 선생님의 의견과 비슷한 의견을 주신 분도 있습니다. 심한 천식 환자는 중복증후군에 다 들어갈 수 있다는 지적을 주셨던 것입니다.

박용범 발표하신 기준을 적용하면 순수한 COPD 환자는 줄어들고 중복증후군 환자 비율이 증가할 것 같습니다. 어떤 측면에서는 methacholine을 이용한 기관지과민성 검사는 실시하지 않는 것이 좋을 것 같습니다. 

오연목 안전성 측면까지 고려한다면 효용성은 더욱 떨어진다고 생각합니다. 우리가 보는 일반적인 COPD 환자는 기관지과민성 검사를 하지 않아야 합니다.

박용범 외국과 우리나라가 조금 다릅니다. 본 병원에서, 쌕쌕거림(wheezing)에 대해 호흡기학회에서 발표한 적이 있는데 녹음해서 그 소리를 들려줘도 환자들은 쌕쌕거림에 대해서 모릅니다. 우리가 생각하는 쌕쌕거림과 환자가 얘기하는 쌕쌕거림이 다르므로 환자가 얘기하는 쌕쌕거림에 대한 설문조사는 신빙성이 거의 없다고 봅니다. 외국에서는 쌕쌕거림을 잘 이해합니다. 미국 그룹에서 발표한 자료에 따르면, 중복증후군의 주요 요건으로 임상의가 같은 환자에 대해 천식과 COPD를 동시에 진단하는 항목이 포함돼 있습니다. 중복증후군에 대해 호흡기 내과와 알레르기 내과의 견해가 매우 다른 것 같습니다.

알레르기 내과에서 아토피와 천식은 필수 치료 항목이라고 봅니다. 미국 그룹은 스페인 그룹에서 주장한 대로 FEV₁ 400mL로 기준을 설정하면 거의 모든 COPD 환자들이 제외되므로 스페인의 분류 기준을 반박했습니다. 미국 그룹에서는 흡연을 넣어 비흡연자의 중복증후군 환자는 누락되게 하는 한계를 보였습니다. GOLD 가이드라인에서는 중복증후군에 대해 비교적 간단하게 다뤘지만 올해 발표될 예정인 Global Initiative for Asthma(GINA) 가이드라인에서는 중복증후군에 대해서 한 chapter로 발표될 것으로서 향후 진단에 도움이 될 것입니다.

유지홍 GINA에서 가이드라인을 발표해도 상당한 논란은 있을 것입니다.

박용범 중복증후군에 대한 가이드라인 마련은 임상의들의 요구도 있었겠지만 중복증후군 시장이 안정되지 않은 원인도 있습니다. 중복증후군 치료의 가장 큰 문제는 무작위 대조군의 대규모 임상 연구를 통해 좋은 결과를 도출하기 위해서 대상 환자군을 선정하는 것입니다. 군집 분석 또는 하위 그룹 분석을 통해, 독보적인 그룹을 선택해서 이 그룹을 대상으로 임상 연구를 하는 방법이 제일 좋을 것입니다.

유지홍 우리가 환자를 치료하는 데 있어서 중복증후군의 구별을 반드시 해야 합니까? 결국 중상이 심해지면 모든 약제를 사용하게 됩니다. 중복증후군을 진단할 때 천식이 명확하게 있는 환자에서 기관지 폐색이 반복적으로 발생하면 그 환자가 중복증후군 환자인지, COPD 환자인지 또한 애매합니다.

박용범 올해 미국식품의약국(FDA)에서 tiotropium Respimat이 천식치료제로 승인될 것으로 보입니다. Omalizumab도 COPD에 대해 시험하고 있습니다. 양쪽에서 시장을 넓히기 위해서 시험을 하고 긍정적인 결과를 입증하면 적응증을 획득하게 됩니다. 그러면 사용하는 약제들이 비슷한 적응증을 전부 획득할 수 있습니다. 결국, 같은 약제를 사용하고 심하면 triple therapy를 실시하게 됩니다. 질환을 분류하는 것이 좋은지 아니면 증상에 따라 약제를 사용하는 것이 좋은지의 문제가 생깁니다. 결국, montelukast 외에는 거의 모든 약제가 중첩되는데 질환 구분의 의미에 대한 의구심이 들기도 합니다.

오연목 약제가 좋아지면 가역성이 커지고 분류가 넘나들게 됩니다.

유지홍 처음 GOLD에서 가이드라인이 발표됐을 때 National Institute for Health and Care Excellence(NICE) 가이드라인에서 만성 천식을 COPD에 포함시킨다고 정의했습니다. 고정된 기도폐색을 보이면 COPD로 보는 것이 맞을 것입니다.

박용범 Omalizumab, roflumilast, montelukast 또는 조정으로 치료할지는 어느 질환의 성격이 현저한지에 따라 결정되지만 일반적인 치료법은 거의 비슷할 것입니다.

유지홍 일부 의료진들은 중복증후군 없이 모두 COPD로 정의하는 경우도 있습니다. 즉, 천식 아니면 COPD의 하위 그룹으로서 COPD의 과반응 그룹으로 분류할 수 있다는 것입니다. 결국은 치료가 목표이고 치료를 어떻게 정의할 것인가에 대한 문제이며 어느 약제가 어느 질환의 하위 그룹에 반응성이 좋은가를 찾아내는 것이 중요한 과제입니다.

박명재 맞춤형 치료법에 대해서 많은 의견이 제시되고 있습니다. 그러나 임상의의 경험 등을 환자에게 적용하다 보면 가이드라인과 상충될 수도 있습니다. 가이드라인은 표준화된 치료법을 실시하라고 하는데 가이드라인과 맞춤형 치료법 사이의 균형을 이루는 것이 쉽지 않다고 봅니다.

정리·메디칼라이터부